国内大分子新药研发格局

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国内大分子新药研发格局

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▎Armstrong

2021年,全球抗体药物市场规模将首次突破2000亿美元。大分子新药市场正处在转折时点,第一波的重磅抗体药陆续迎来Biosimilar的竞争,自免抗体Remicade、Enbrel,以及罗氏抗肿瘤的三驾马车Rituxan、Herceptin、Avastin销售额快速下滑。抗体是机体在进化中形成的天然药物筛选体系,对于特定的靶点,每家药企都可以在噬菌体展示或杂交瘤这样的通用技术上筛选出全新的抗体药。Fab提供了特异性,Fc架构保证了长效(PK)、稳定性(理化性质),因此成熟靶点(有可参考的评估体系)很容易筛到成药性强的抗体药。

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在某种意义上,Fast Follow的抗体药已经是高科技行业中的“低端”技术,平价化是必然趋势,高科技行业中的“低科技”药企,自然也很难享受溢价。从另一个角度上,靶点跟踪的迁移,技术平台多样化,为深耕机制研究、差异化分子设计、临床创新探索、靶点组合以及联合治疗,提供了多维度的创新可能,药企间的竞争也愈加走向纵深。无论是片面强调回归临床价值,还是片面强调创新,都是无意义的讨论。临床价值自然是着眼点,创新则是做别人所不能做,着眼于满足新的临床需求,但能否实现具有风险。从基础科研的角度,创新则更多是兴趣和好奇心驱动,真正开创性的研究可能长时间都看不清应用方向。到了药企层面,创新和临床应用成为一体两面缺一不可,片面强调前端或者后端都无意义。

截至2021年11月14日,NMPA累计受理460款大分子新药,这里统计范围包括抗体、细胞因子、融合蛋白、溶瘤病毒、CAR-NK、基因治疗、TIL、CAR-NK等,但不包括CAR-T。抗体药接近400款,其中单抗255款,双抗92款,ADC新药46款,纳米抗体2款、类抗体1款。

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如前所述,后PD-1时代,靶点跟踪前移和分子设计差异化成为主流,新型抗体药物中ADC和双抗开始井喷。

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双抗的设计更加灵活,scFv融合、纳米抗体融合、抗体融合蛋白等不需要复杂的底层技术。靶点的组合、分子形式、价态组合等也为差异化设计创造了充分空间。由此,双抗几乎成为药企必备选项。目前申报双抗集中在免疫检验点双抗如PD-(L)1双抗、CD47双抗、4-1BB双抗,CD3双抗。双抗基础上还可以进一步探索联合治疗。国内方面,康方生物PD-1/CTLA-4双抗全球领先,在多个适应症表现出更优的临床数据,目前已经递交上市申请。

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ADC曾一度沉寂,DS-8201的成功引燃了整个行业的热情,国内外均从平台公司为主发展到全行业竞争的格局。靶点方面,也从HER2的同质化竞争,走向Claudin 18.2、Trop2、Nectin-4等新靶点的竞争。百利药业申报了首个EGFR/HER3双靶点ADC。荣昌生物HER2 ADC已经上市,并率先探索尿路上皮癌、黑色素瘤等新适应症,与Seagen达成26亿美元License-out的合作交易。

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国内已经申报15款溶瘤病毒,包括多款自主研发产品和多款引进产品,亦诺微T3011已经申报T3011的静脉注射版。亦诺微、复诺健等为和元生物的最大客户,助推和元生物占据基因治疗CDMO先机,后者科创板IPO已过会。

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细胞因子方面,恒瑞医药和博际生物申报了IL-15,恒瑞医药申报了IL-2,君实生物申报了IL-21。

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国健呈诺申报了国内首个CAR-NK疗法,为PBMC来源,最近刚刚获批临床。

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沙砾生物申报了TIL疗法GT101。

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基因治疗方面,纽福斯眼病疗法NR082、信念医药B型血友病疗法BBM-H901已经进入临床阶段。

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总 结

靶点过度竞争时代,新技术新药物形式成为头部药企和初创药企最现实的切入角度。今年研发日活动或者中报材料中,恒瑞医药、百济神州、信达生物、石药集团等都系统披露了新技术新药物形式的布局,包括ADC、双抗/多抗、细胞因子、mRNA、siRNA、PROTAC等。

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这种背景下,行业竞争格局也发生微妙的变化。头部企业布局广度在快速增加,各种新技术新药物形式都有覆盖。不过这并不意味着初创企业没有机会,头部药企可以更加广泛布局,但也意味着资源的分散。都做意味着更难以把每一个都做好,初创药企的努力方向是建立在细分领域的技术优势和产品优势。

此外,二级市场的回调暂时并没有传导到一级市场,初创企业热度依然很高。竞争日趋激烈,Fast Follow的逻辑已经发生深刻变化,几乎所有热门靶点和技术都有多家企业布局,倒逼企业进行更多差异化探索,风险也随之增加。Fast Follow的梯队逻辑已经不管用,Claudin 18.2、CD47、Trop2、KRAS G12C等靶点,PROTAC、mRNA、siRNA等新技术,都有十几家乃至几十家处在类似阶段。这种情况下,差异化的分子设计需要真正反映到临床上的优势,市场端则需要得到国际认可,通过重要License-out交易实现国际市场价值。只有这样,才有可能实现从Biotech到Biopharma的转化,而这种转型的门槛在快速提高。折中的策略是授权给国内的头部药企,但这样的交易对于转型Biopharma无益。

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附国内大分子新药申报情况。

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