乙肝病毒完全治愈!葛兰素史克开发ASO抗HBV新药物

乙肝病毒完全治愈!葛兰素史克开发ASO抗HBV新药物
作者:知乎用户Orange
来源:知乎
直接转自:生命科学前沿



近日,葛兰素史克在Nature Medicine公布了旗下反义寡核苷酸药物GSK3228836的II期临床数据,效果喜人!部分治疗组病人血清检测不到HBsAg和HBV-DNA,达到完全治愈!?


据WHO统计,目前全球乙肝病毒(HBV)感染超2.5亿例。目前临床一线治疗药物主要为靶向聚合酶的核苷或核苷酸类似物联用干扰素,只能实现部分治愈或者功能性治愈乙肝病毒感染,目前尚无手段实现完全治愈!


反义寡核苷酸(ASO)药物作为最初应对HBV感染的“老武器”终于在如今开辟了抗HBV的“新战场”!反义寡核苷酸通过与病毒mRNA结合,阻断其产生相应蛋白进而发挥抗病毒作用!目前有两款抗HBV反义寡核苷酸药物进入临床研究:


一款为Aligos Therapeutics公司的ALG-020572,10月11日,已经完成I期临床首例患者给药!另一款是制药巨头葛兰素史克开发的GSK3228836,通用名为IONIS-HBVRx,它还有个编号ISIS 505358。于10月12日在Nature Medcine公布了其临床II期结果,效果喜人!同期美国NIH NIDDK肝病部主任T. Jake Liang在该Nature Medicine发表解读,我们就根据这篇解读简要看看该药物的效果。


该II期临床试验号为NCT02981602,共纳入31名受试者,治疗组皮下注射给药GSK3228836(多剂量),同时设立对照组。


试验结果:

(1)300mg高剂量组中,对于未接受过治疗的患者来说,血清中HBsAg和HBV-DNA显著降低,大于1 log单位,换算一下,比如原来是10,现在为1,降低了90%以上。但是对于接受过DNA聚合酶抑制剂(核苷类似物)治疗的病人,并没有明显下降。


(2)临床试验期间,部分病人出现了非常好的治疗效果,检测不到HBsAg和/或HBV-DNA,这不就符合乙肝病毒感染治疗的终极目标:完全治愈?

(3)停止治疗后,出现反弹,血清中HBsAg上升


其实对于临床试验结果,需要更深层次去理解:


(1)相当于安慰剂组,治疗组患者符合以下特征:更年轻、多为女性、ALT(谷丙转氨酶)基线水平高、HBsAg和HBV-DNA基线水平也高。前期研究经验表明,这些患者更容易产生治疗响应,就是显示出的治疗效果会更好。


(2)入组人数过少,样本量小,31人,很难对GSK3228836做出综合判断。


(3)除了在本试验中出现的治疗相关的轻微副作用,部分受试者出现ALT的显著升高(肝毒性),这点似乎是核酸药物的通病,其他核酸药物中也有出现这样的情况,这点需要特别注意。需要更大样本量去验证。这一点作者倒是给出了解释:HBsAg减少,恢复了内源性抗HBV免疫,清除受感染肝细胞,因而导致ALT增加。


临床试验观测结果对机制的推测:


首先,毫无疑问”反义“是其一开始的作用机制;但是可否还会存在其他的作用机制呢?


(1)可否会诱导产生内源性干扰素?


(2)可否诱导产生其他炎症反应


这些推测可能是基础治疗组中血清C反应蛋白含量升高,可能机体产生了内源性抗HBV非特异性炎症响应。


GSK3228836设计之初是靶向所有HBV转录产物,但是尽管HBsAg明显下降,但是HBeAg下降也不明显,这个设计初衷不吻合,对这类药物机制不匹配。


总结:


反义寡核苷酸是抗HBV这场战役中最先布局的手段,但是由于各种原因,至今也只有两款进入临床,另一款为ALG-020572,目前已完成I期临床首例患者给药,期待有好结果!


参考文献:

1、Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial

2、Hepatitis B: a new weapon against an old enemy




附乙肝病毒科普知识:


莱德伯格说过一句经典名言“同人类争夺地球统治权的唯一竞争者,就是病毒”,至少在2019年底之前,很少有领域相关以外人会关注到这句话,或者“病毒”这个名词,直到新冠病毒出现,全世界似乎都笼罩在COVID-19阴影之下,对冠状病毒似乎都较为熟悉,似乎变成了茶余饭后的谈资,很多人似乎都已经内心认定,新冠病毒可能是有史以来最可怕的病毒,毕竟亲历感染了数亿人,死亡数百万人。实际不然,人类发展历史,也一直都是人类与微生物的抗争史,近年来病毒尤甚。要说感染和死亡人数,流感病毒可以“甩”新冠很远很远;要说死亡率,新冠病毒在埃博拉为例的丝状病毒面前就是个弟弟;要说难治,HIV和今天要聊一聊的HBV也同样让新冠病毒“望尘莫及”。


对于抗病毒药物的研发,了解生命周期是最最最关键的。


乙肝病毒完全治愈!葛兰素史克开发ASO抗HBV新药物

Therapeutic strategies for hepatitis Bvirus infection: towards a cure


目前全球乙肝病毒感染者超2.5亿,很庞大的数据,感染后长期发展可能导致慢乙肝、肝硬化,甚至肝癌。乙肝病毒HBV属于嗜肝(靶组织为肝)DNA病毒,和新冠一样,属于包膜病毒,最外层都是磷脂双分子层(其实就是细胞膜),里面包裹一个核衣壳,和新冠不一样,新冠的核衣壳是核衣壳蛋白和RNA缠一起的,HBV的核衣壳是个正二十面体,一个空腔,里面就是HBV的遗传物质DNA,它是一个没有完全闭合的双链DNA,看上图中病毒内部红色那个,然后DNA上还裹上了DNA聚合酶,准确来说是RNA依赖的DN聚合酶,注意哦,新冠可不带这种功能性的酶的,HBV自己就带了一个,为什么要带,有什么用?病毒的感染都很相似,包括基本步骤:识别靶细胞,吸附到靶细胞表面特异性受体,然后进入细胞,脱壳释放出遗传物质,然后进行后续复制,然后组装子代病毒,再释放出去,周而复始。乙肝病毒同样也是如此,只是和新冠不同,乙肝病毒脱壳释放DNA后,其需要通过核孔进入细胞核,借助宿主细胞的修复机制,把自己那残缺的双链DNA给修补完整,形成高度稳定的共价闭环双链DNA,简称cccDNA,这东西非常稳定,能够在核内长时间存在,且它是目前已知的乙肝病毒基因组转录的模板,这话怎么理解呢?很简单:HBV复制必须要有它,有它必然能产生新的HBV病毒,所以就算你慢乙肝功能性治愈了,只要cccDNA这东西还在,就有复发的可能,这是乙肝病毒感染难以治愈的原因,和HIV整合到宿主基因一样令人恶心。


好了,现在就从cccDNA开始,介绍后续的复制过程,cccDNA在细胞核内转录生成mRNA核pgRNA(前基因组RNA),然后释放到胞质中,然后各司其职,mRNA借助核糖体产生相应的蛋白,然后pgRNA和新生成的HBV聚合酶裹在一起,然后进一步被核衣壳蛋白包裹形成核衣壳,我们暂时称之为未成熟的核衣壳,因为它的基因组还不成熟,pgRNA在核衣壳内经DNA聚合酶逆转录形成负链DNA,再以其为模板形成正链DNA构成遗传物质非不完全闭合的DNA,形成成熟核衣壳,这过程中除了负责逆转录的DNA聚合酶,还有切除RNA的核糖核酸酶H(RNaseH),新形成的核衣壳一部分入核继续循环,另一部分包膜后释放到胞外完成一个复制周期。


因此,只要能够干扰上面任何步骤,理论上都可以作为抗病毒药物研发的靶点。


理论如此,现实也确实在这样做。目前基本上述各个过程都有药物在研发。


介绍完周期,简要介绍几个比较重要的科普尝试,就是乙肝检测中常听说的“乙肝两对半”“大三阳”“小三阳”“功能性治愈”等等。


病毒的任何成分都有可能成为宿主免疫系统识别的抗原,相应也会产生抗体,这都是血清检测的指标,此外,病毒的遗传物质DNA或者转录生成的RNA等可以作为检测的指标。乙肝里面呢,主要检测5项:


乙肝表面抗原(HBsAg),HB指的是HBV,s指的是surface,Ag也就是antigen,后续自己理解;乙肝表面抗体(HBsAb),这两属于一对。乙肝e抗原(HBeAg),乙肝e抗体(HBeAb),又是一对。乙肝核心抗体(HBcAb),半对。所以俗称“乙肝两对半”。


乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝核心抗体三项阳性代表病毒复制活跃,俗称“大三阳”。


乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗体(HBeAb)、乙肝核心抗体(抗HBC)三项阳性,病毒复制不活跃,俗称“小三阳”。


切记大三阳不代表病情严重,小三阳也不一定代表病情不严重,需综合判断

言归正传,HBV药物研发,现在临床I线药物是靶向DNA聚合酶的核苷或核苷酸类似物(阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦)联合干扰素治疗,其余都还在临床阶段,需要进一步试验验证。


乙肝治疗向来有三个目标:

  • 部分治愈:血清HBV DNA持续检测不到,但能检测到HBsAg;

  • 功能性治愈或临床治愈:有HBsAg消失,血清中HBV DNA检测不到,肝组织炎症和纤维化减轻,随着时间的推移可降低HCC发生风险。

  • 完全治愈:完全检测不到HBsAg以及HBV-DNA,这个地方包括cccDNA以及整合DNA。


目前第一个能实现,第二个是目前追求的目标,第三个很难实现

除了DNA聚合酶抑制剂,很多其他靶点的抑制剂也在研究,比如最近非常热门的衣壳蛋白抑制剂,靶向遗传物质的核酸药物。

终于扯到今天的主题了。

核酸药物现在可以说是非常热门了,比如今年的mRNA疫苗,比如RNA干扰等等。

今天要介绍的葛兰素史克的GSK3228836就属于反义寡核苷酸,简而言之,就是合成一段与靶基因互补的耐受核酸酶的寡核苷酸,然后和目标DNA或RNA结合,然后阻止其表达

总结:

尽管乙肝病毒药物开发较慢,但是乙肝病毒属于DNA病毒,不易突变,其预防性疫苗的开发和大规模接种,以及母婴传播途经的科学防止,已经极大的控制和减少乙肝病毒感染!

希望治疗性药物早日获得成功,至少让乙肝变成丙肝那样!

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