原创 | 靶向exosite提高选择性:Exo获7800万支持

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新闻事件

近日,美国生物技术公司Exo Therapeutics宣布获得Nextech Invest 领投的7800万美元B轮支持,令其总融资额达到一亿美元。Exo的技术平台是阻断酶底物与酶的结合位点(exosite)、叫ExoSight。这区别于传统的活性腔抑制剂或间接调节活性腔活性的别构抑制剂。Exo起源于2014年哈佛大学David Liu实验室对胰岛素降解蛋白(IDE)的研究,但现在Exo并没有开发IDE抑制剂,而是有四个项目靶向肿瘤、抗炎两大疾病。

药源解析

小分子药物与其它新技术比的一个重要缺陷就是选择性相对较差,导致脱靶毒性成为小分子药物开发的一个严重障碍。小分子药物选择性比较差的原因有几个。一是活性腔抑制剂通常分子较小、因此特异性较差,如同较短密码更容易撞衫。二是很多酶有结构类似但功能不同的同源蛋白,令这些小分子难以区分这些长得高度相似的活性腔、误伤其它生命过程。三是IDE这种多功能酶。IDE不仅降解胰岛素、同时还降解glucagon,如果关闭催化活性,胰岛素虽然水平会上升但glucagon也同样会水平升高,结果杀敌一千、自损八百,血糖控制没有改善。


David Liu的2014年《自然》文章靶向IDE与胰岛素的结合,而不是IDE活性腔。酶要催化化学反应首先要与底物结合,所以阻断这个过程也同样可以抑制酶反应。这个思路可以保留酶的活性,但干扰某个特定底物与多功能酶的结合、所以提高选择性。Exosite虽然不是活性腔,但与别构结合腔还是有区别的。别构腔抑制剂间接干扰活性腔的构象,所以还是会干扰酶对所有底物的催化。别构抑制剂有时可以提高对同源蛋白的选择性,但exosite抑制剂提高的多功能酶对不同底物的选择性。比如他们当年发现的抑制剂不干扰IDE与glucagon的结合。


很多酶的底物是另一个蛋白,制药业主流靶点家族如激酶、蛋白酶、磷酸酶等都是对蛋白的修饰。所以虽然干扰底物与酶结合是个显而易见的思路但技术上并不容易,因为这通常要求你阻断蛋白蛋白相互作用(PPI)。虽然PPI过去几年有了较大进展,尤其是BCL、MCL等调控细胞凋亡的关键蛋白有了可成药抑制剂,但总的来说成药性较差。一个关键的赋能技术是DNA编码化合物库(DEL)。PPI的结合区通常较大、但没有什么高强度结合点,而DEL化合物库通常也是分子较大、但复杂性较低,所以二者志趣相投。


DEL两年前曾经红极一时,但最近两年被PROTAC抢了风头。Exo老大预测靶向exosite会和PROTAC一样成为主流技术,但DEL似乎并没有达到当年的预期。David Liu以前曾经创建一个DEL为平台的公司叫做Ensemble,主要靶向IL17与其受体的结合,但后来无疾而终。DEL最成功的例子是葛兰素RIPK1抑制剂的发现,遗憾的是这样高水平的工作并不常见。

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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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