群雄割据,抗体偶联药物(ADC)靶点新星-Trop2 争夺大战一触即发


群雄割据,抗体偶联药物(ADC)靶点新星-Trop2 争夺大战一触即发


近日,科伦药业在CSCO年会上公布了SKB264的Ⅰ期临床数据。截至2021年4月28日,17例患者接受了至少一次疗效评估,SKB264总缓解率达41.2%(7/17),疾病控制率(DCR)达70.6%。其中,5名三阴乳腺癌患者中2例实现部分缓解(ORR=40%),5名卵巢癌患者中3例实现部分缓解(ORR=60%)。安全性方面,三级以上不良事件主要包括中性粒细胞计数减少(27.78%,5/18)、白细胞计数降低(22.22%,4/18)和贫血(16.67%,3/18)。总的来说,SKB264在实体瘤患者中展现出良好的疗效和安全性,但目前样本量较少,仍需后续数据的支撑。

 

SKB264为一款TROP2 ADC,是科伦博泰ADC平台的重点品种。TROP2作为ADC领域研发的热门赛道,近年来吸引多家企业布局,包括云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物等。而ADC领域的龙头企业第一三共/阿斯利康同样深耕TROP2赛道,DS-1062全球研发已处于关键临床,国内于今年7月21日获批临床。TROP2 ADC国内大战一触即发,竞争格局如何,本文将一探究竟。

 

(一)Trop2 浅析

 

Trop2 是由TACSTD 2基因编码表达的细胞表面糖蛋白,与肿瘤的发生和发展关系密切。研究发现,在人体不同的组织中,Trop2表达水平不同,其中乳腺的表达水平最高。在肿瘤细胞中,Trop2的表达明显升高,并通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。此外,TROP2也可以与Wnt信号级联中的β-连环蛋白相互作用,因而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。总的来说,Trop2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭、转移扩散息息相关,造成肿瘤患者生存期大幅缩短。 

 

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图:TROP2作用机制


(二)Trodelvy:率先上市

 

Trodelvy(Sacituzumab Govitecan,IMMU-132)是全球首个上市的Trop2 ADC药物,原研为Immunomedics。Trodelvy于2020年获FDA批准上市,适应症为三阴乳腺癌(TNBC)。2021年4月,Trodelvy再次获批尿路上皮癌适应症。根据吉利德财报,2020年,Trodelvy实现销售收入达4900万美元。

 

从结构上看,Trodelvy由三部分组成,分别是靶向Trop2的人源单抗Sacituzumab、马来酰亚胺连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38,DAR等于7.4。

 

在结构上,SN-38的运用可谓十分亮眼。SN-38为伊利替康的活性代谢物,是一款中等毒性的DNA拓扑异构酶抑制剂,有效规避了微管抑制剂抗肿瘤谱狭窄等不足。通过中等毒素和高DAR的设计,Trodelvy不但保持了较高抗肿瘤的效力,而且有效降低了药物的脱靶毒性,兼顾疗效和安全性。 

 

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图:Trodelvy结构

数据来源:Immunomedics


作为首款上市的Trop2 ADC药物,Trodelvy的临床数据十分优异。在ASCENT研究中,试验纳入108名先前至少接受过两种标准治疗进展的TNBC患者,Trodelvy实现了33.3%的客观缓解率,其中CR达2.8%,mDoR达7.7个月,mPFS达5.5个月。尿路上皮癌适应症的获批基于国际性2期单臂TROPHY研究,在112名可评估患者中,Trodelvy实现27.7%的客观缓解率,其中完全缓解率达5.4%,部分缓解率达22.3%,mDoR为7.2个月。

 

在国内,Trodelvy的研发及商业化权益归属云顶新耀。2021年5月,NMPA已受理Trodelvy的生物制品上市许可申请,适应症为三线治疗转移性三阴乳腺癌。Trodelvy有望于2021年底获批上市。

 

(三)DS-1062:老将出马

 

DS-1062是由第一三共和阿斯利康联合研发的一款靶向Trop2的ADC药物。DS-1062由三部分组成,分别是靶向Trop2的人源IgG1单抗Datopotamab、可裂解半胱氨酸连接子和DNA拓扑异构酶DXd,DS-1062的DAR为4。

 

第一三共作为ADC领域的先行者和佼佼者,不断用创造性的理念完善ADC药物的研发思路。与大名鼎鼎的DS-8201相同,DS-1062同样采用了DXd,DXd作为一种创新DNA拓扑异构酶抑制剂,活性为伊利替康(SN-38)的十倍,可干扰DNA复制、重组和基因表达。从Payload的角度,与Trodelvy相比,DS-1062的小分子药物毒性更强,对靶细胞的杀伤能力更佳。

 

此外,DS-1062并未沿用DS-8201超高DAR的设计,而是将DAR控制在4。实际上,科学界对于高DAR一向存在质疑,高DAR可能削弱药物的均一性,造成更高的毒副作用,而将DAR控制在4的水平可以有效获得药物疗效和安全性的平衡。 

 

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图:DS-1062结构

数据来源:第一三共

 

目前,DS-1062重点布局了非小细胞肺癌和三阴乳腺癌适应症。在2020WCLC上,第一三共披露了DS-1062治疗晚期NSCLC的Ⅰ期临床研究结果。175例既往标准治疗(包括靶向药、PD-1/L1、化疗等)失败的晚期NSCLC患者接受了DS-1062单药三种剂量水平(4mg/kg 50例,6mg/kg 45例,8mg/kg 80例)的治疗,其中6mg/kg组实现了21%的ORR,DCR达67%,PFS为8.2个月。

 

在2021年ESMO乳腺癌线上会议,研究者公布了DS-1062治疗TNBC的Ⅰ期临床数据。在21例可评价的患者中,DS-1062初步客观缓解率达43%,其中5例实现完全或部分缓解,DCR达95%。值得一提的是,研究还纳入2名先前接受过Trodelvy且疾病进展的患者。总的来说,针对TNBC适应症,DS-1062具有超越Trodelvy的潜力,但考虑到目前样本人群数量有限,后续仍需纳入更多的试验人群,以进一步确定药物疗效。

 

(四)国内Trop2 ADC布局:群雄割据

 

考虑到Trop2对于乳腺癌、尿路上皮癌及非小细胞肺癌等的治疗前景,国内也有一批企业重点布局了这一靶点。除了云顶新耀和科伦药业外,君实生物、诗健生物的TROP2 ADC均处于临床阶段,复旦张江的已提交IND,而石药集团、洛启生物、豪森药业等也拥有Trop2抗体专利,复宏汉霖license in日本Chiome旗下Trop2抗体中国区的商业化权益。

 

君实生物/多禧生物的JS108为为注射用重组人源化抗Trop2单抗-Tub196偶联剂,目前处于临床Ⅰ期。2020年7月21日,JS108获NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》,用于晚期实体恶性肿瘤的临床试验。2020年11月25日,上海君实生物的JS108的1期临床研究已完成首例患者给药。

 

诗健生物的ESG-401为一款重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物,该偶联物采用创新型的高度稳定可降解的联接子,在循环中极少释放游离毒素,在肿瘤组织高度富集并快速内吞,从而有效杀伤肿瘤细胞,抑制肿瘤生长。在一系列临床前研究中,ESG-401表现出优异的安全性,在高剂量的重复给药的非人灵长类GLP安全性评价中,未观察到脱靶毒性和肿瘤组织以外毒性。2021年7月21日,ESG-401获批临床。

 

(五)总结

 

Trop2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭和转移扩散息息相关,Trop2作为广谱肿瘤标志物,市场前景广阔。近年来,Trop2 ADC药物的研发进展迅速,Trodelvy已于2020年顺利通过FDA审批上市,并于当年实现了4900万美元的销售额。进入2021年,Trodelvy再获批尿路上皮癌适应症,有望进一步拓宽销售额。

 

聚焦国内,云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物均深耕于Trop2 ADC,其中云顶新耀已递交上市申请,有望率先获批上市。但在热闹研发的背后,须警惕同质化风险和研发失败的风险,数十家企业的研发扎堆或导致未来商业化阶段的激烈竞争,而百奥泰的Trop2 ADC已经折戟。


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