百亿偏头痛药物市场，CGRP靶点崭露头角

小分子CGRP抑制剂（Gepants）

Ubrogepant是爱尔兰Allergan公司开发的一种小分子强效CGRP受体竞争性拮抗剂，对人CGRP受体具有高选择性、高亲和力，可用于急性偏头痛的治疗。已于2019年12月23日获FDA批准（商品名：UBRELVY）按需口服用于有或无先兆的偏头痛的急性治疗。Ubrogepant是第1个批准用于临床的Gepants。与曲坦类药物相比，Ubrogepant的安全性更高，治疗效果相对较低。对于偏头痛患者，安全性是一个至关重要的问题，因为所有的偏头痛治疗药物均可能导致药物滥用。目前，Ubrogepant已经在美国上市，尚未获EMA批准，也尚未启动在中国的注册申请，其具体的疗效及安全性有待在临床实践中进一步验证。

Rimegepant是由美国Biohaven公司开发的一种用于治疗急性偏头痛的CGRP受体拮抗剂，其最初是作为口服剂型开发，为了优化吸收率并为有恶心、呕吐的偏头痛患者提供便利，该公司开发了Rimegepant的口腔崩解片，具有与口服片剂等同的生物学效应，且吸收明显加快。Rimegepant是首个且唯一获FDA批准的速效口腔崩解片（ODT）剂型的CGRP受体拮抗剂，于2020年2月27日获FDA批准（商品名NURTEC ODT）按需口服用于有无或先兆的偏头痛的急性治疗或每隔一天口服一次用于发作性偏头痛的预防性治疗，目前在中国处于III期临床状态。

Atogepant是Allergan公司开发的另一种CGRP受体拮抗剂，已于2021年9月28日获FDA批准（商品名为QULIPTA）每天口服一次用于治疗发作性偏头痛。Atogepant是首个也是唯一一个预防性治疗偏头痛的口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂。在体外实验中，Atogepant能特异性抑制人类CGRP依赖性的颅内动脉血管舒张反应，且具有不引起人类冠状动脉血管收缩的特性。

Vazegepant是美国Biohaven公司开发的第2个CGRP受体拮抗剂，也是该公司第三代高度可溶性小分子CGRP受体拮抗剂，开发用于治疗急性偏头痛的CGRP受体拮抗剂。Biohaven公司公告称，Vazegepant是目前首个且唯一的处于晚期临床试验阶段的鼻腔给药CGRP拮抗剂。鼻内给药具有无创、吸收迅速的特点，Vazegepant无明显的心血管安全性或全身毒性问题。Vazegepant缓解疼痛起效迅速，疗效持久，安全性和耐受性良好，关于Vazegepant后续的临床试验还在筹备中。

降钙素基因相关肽（CGRP）

抑制剂类单克隆抗体（MAb）

Erenumab，即AMG334，是由安进公司与诺华公司合作开发的一种完全人源单克隆抗体，通过作用于CGRP受体达到预防偏头痛，已先后于2018年5月与7月分别获FDA与EMA批准（商品名AIMOVIG），是首个获FDA批准的CGRP单克隆抗体。Tepper等多个试验研究发现，在慢性偏头痛患者中，Erenumab给药后52周疗效仍持续，且安全性良好。

Galcanezumab，即LY2951742，由礼来公司研发，是一种人源化的单克隆抗体，靶向作用于CGRP抗体，能选择性地结合和阻断CGRP的生理活性，先后于2018年9月与11月分别获FDA与EMA批准（商品名EMGALITY），可用于预防偏头痛的发作，也是目前唯一被证实能预防丛集性头痛发作的单克隆抗体药物。礼来公司已经完成该药的一项中国1期安全性、耐受性试验，另一项中国3期临床试验尚在招募中。

Fremanezumab，也称为TEV-48125，是人源性IgG2a单克隆抗体，由Teva公司开发的CGRP抑制剂类单克隆抗体，先后于2018年9月与2019年3月分别获FDA与EMA批准（商品名为AJOVY）。该药选择性抑制α-CGRP和β-CGRP配体，对阵发性偏头痛及慢性偏头痛均能起效。

Eptinezumab，即ALD-403，（商品名VYEPTI）是由灵北公司研发的全球首个也是唯一一个通过静脉途径给药的CGRP拮抗剂，是一种人源化单克隆抗体，可与CGRP结合并阻断其作为配体与内源性受体结合。本品于2020年2月获FDA批准并已取得该药在中国开展临床试验许可，并已经完成一项中国1期安全性与耐受性试验，另两项中国3期临床试验尚在招募中。

近年来，不同类型的治疗或预防偏头痛的药物越来越多被研发出来，大多安全、有效、耐受性良好，给临床针对偏头痛，包括难治性偏头痛提供了新选择。然而，已报道的新药物作用机制及代谢方式等相互迥异，选择最大获益人群的研究仍处于进行时，关于同一类型的药物防治效果比较，以及不同种类药物的单一使用及联合使用的治疗效果的比较鲜有报道，更多长程、深入的研究仍迫在眉睫。