如何给CAR-T细胞选择好靶标?

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2017年起至今,FDA批准了Kymriah等5种CAR-T细胞产品上市(见表1),今年6月中国批准了CD19 靶点自体 CAR-T 细胞治疗产品阿基仑赛注射液(产品代号 FKC876)上市。


1FDA批准上市的细胞治疗产品
如何给CAR-T细胞选择好靶标?

鉴于CAR-T疗法基本已具有成熟的CAR结构、生产制备方法和临床治疗方案,如何选择和利用靶标成为其确定其潜力的关键。对此,没有统一的目标选择指导标准,通常需要根据实际临床需求对标准进行修改。

如何给CAR-T细胞选择好靶标?图1 设计嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞结构


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选择好靶标的标准


高覆盖范围



CAR分子靶向肿瘤细胞的表面抗原。不仅蛋白质,而且碳水化合物和糖脂分子也可能是潜在的靶标。CAR和靶标之间的相互作用导致免疫突触的形成,与之发生接触依赖的细胞毒性。为了达到显着的肿瘤清除率,CAR-T细胞应靶向绝大多数肿瘤细胞,也就是说,所选靶抗原应在肿瘤细胞上具有足够的覆盖率。

目前,大多数CART疗法具有良好的临床疗效满足高覆盖率的选择标准,例如CD19,CD20和B细胞成熟抗原(BCMA)。


高特异性



肿瘤抗原包括肿瘤特异性抗原 (TSA)和肿瘤相关抗原 (TAA)。TSA仅在癌细胞上发现,而不在健康细胞上发现。TAA在肿瘤细胞上的水平升高,但在健康细胞上的表达水平也较低。TSA的特异性会明显高于TAA,但这种只在肿瘤细胞表达的抗原非常稀少,也就限制了它在CAR-T中的应用。所选靶标的特异性应足以预防CAR-T细胞引起严重的器官损伤。

稳定性



由于基因组不稳定带来的高进化潜力,癌细胞可以迅速获得防止免疫杀伤的表型。在CAR-T治疗中,失去靶点是治疗失败的非常普遍的机制。理论和经验都证明,靶标越不稳定,癌细胞越容易从杀伤CAR-T细胞中逃脱。因此,作为理想的目标,其表达应固定。如果表达式是浮动的,则该处理将很难有效。

因此,理想的目标应该是高覆盖度和高特异性,以确保有效性和安全性,另外,抗原的表达稳定性也很重要。但是,“理想”目标实际上是不存在的。


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典型案例


从开头以上市产品(表1)来看, CD19和BCMA是目前CAR-T疗法中使用最出色最成熟的靶标。

目前CD19已被证实可有效安全地治疗B-ALL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套淋巴瘤(CML)和B细胞淋巴瘤(NHL)。CD19在B细胞发育的整个阶段广泛而有限地表达,直至最终分化为浆细胞(图1a)。因此,CD19具有对B细胞恶性肿瘤的完美覆盖,这使CAR-T-19治疗获得了很高的CRR。

但是,就特异性而言,CD19不是理想的靶标。随着CAR-T-19的抗肿瘤作用,正常的B细胞也将被清除,从而导致长期的B细胞发育不良。幸运的是,进行有效的临床管理,患者可以耐受B细胞发育不全。
 
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图 2 CD19 和 CD22 表达示意
 
以CD19和CD22为例,它们的表达方式几乎相同(图2a)。从覆盖范围和特异性的角度出发,可以推断出CAR-T-19和CAR-T-22治疗在B细胞淋巴瘤的治疗中应具有相似的抗肿瘤潜力。然而,在临床实践中,CAR-T-19疗法表现出更显着且持久的抗肿瘤活性。在接受CAR-T-19或CAR-T-22治疗后复发的患者中,靶标丢失是最常见的原因。

BCMA也是类似,尽管BCMA也没有在肿瘤细胞上严格表达,但由于其高覆盖率和可耐受的脱靶效应,这些CAR-T治疗方法已显示出出色的临床前景。

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图3 BCMA的表达示意图

因此,我们认为单靶CAR-T治疗的覆盖率应足够高。就其特异性而言,需要严格评估和测试非肿瘤作用。在实施方式中,需要通过适当的窗口设定的治疗强度由毒副作用决定。当可以耐受肿瘤外的副作用时,在实践中特异性可能可以减少。


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利用其他靶点来克服逃逸


CAR-T 细胞疗法的临床试验在血液系统恶性肿瘤的靶点除了CD19和BCMA,还有CD22、CD20、CD138、CD33、CD123、无活性酪氨酸-蛋白激酶跨膜受体ROR1 (ROR1)、免疫球蛋白κ链 (Igκ) 和 Lewis Y 抗原(表2和图4)。


为了克服关于逃逸变体的此类抗原靶标问题,一种方法是研究其他肿瘤抗原靶标,例如。另一种方法是开发设计CAR-T细胞的新策略,例如双特异性嵌合抗原受体。例如,CD19/CD20 串联CAR-T细胞的设计可以在遇到任何一种抗原时有效杀死肿瘤细胞。



表 2:部分用于治疗血液肿瘤的 CAR-T 细胞靶点
如何给CAR-T细胞选择好靶标?

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图4 目前临床试验中的 CAR T 细胞


总 结



覆盖率是要考虑的主要因素,它直接决定了CAR-T治疗的上限,特异性也是要考虑的基本因素。它可以通过影响治疗强度来影响CAR-T治疗的有效性。另外,理想目标的表达必须是固定的。否则,快速而频繁的靶标丢失将导致CAR-T治疗失败。

对于实体瘤的治疗,很难获得像CD19和BCMA这样理想的靶标,几乎无法获得覆盖范围足够好的靶标。此外,当前测试的大多数靶标都会带来明显的脱靶效应,因此治疗强度通常受到限制,进而进一步削弱了疗效。

因此,实体瘤的治疗可能需要结合多个靶点和内源性抗肿瘤作用,例如激活内源性肿瘤免疫应答和破坏肿瘤的生长环境。

参考文献

1.Jianshu Wei , XiaoHan , Jian Bo and Weidong Han, Target selection for CAR-T therapy,Journal ofHematology & Oncology, 2019;12(62). Doi: 10.1186/s13045-019-0758-x.

2.Emiliano Roselli,Jeremy S. Frieling,Konrad Thorner1, María C. Ramello1, Conor C. Lynch2,Daniel Abate‑Daga, BioDrugs, 2019; 24. Doi:10.1007/s40259-019-00384-z

3.Michelle H.Townsend, Gajendra Shrestha, Richard A. Robison and Kim L. O’Neill, Theexpansion of targetable biomarkers for CAR T cell therapy, (2018) 37:163,doi:10.1186/s13046-018-0817-0.



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