葛兰素史克IL-5单抗Nucala 入局，慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉单抗市场竞争加剧

关键词：Nucala ；慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉；Dupixent；Fasenra；Xolair

7月29日，GSK宣布FDA批准其IL-5靶向单抗Nucala (mepolizumab)用作对鼻用皮质类固醇反应不足的18岁及以上成人慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的附加维持治疗。

慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种由2型或致敏性炎症引起的上呼吸道慢性疾病，特征是在鼻窦或鼻腔的内衬上存在良性炎性息肉（鼻息肉），这可以阻断正常的气流，导致鼻塞、流涕、面部疼痛/压迫感和嗅觉减退或丧失等症状。据统计，CRSwNP大约影响全球4%的人群，传统治疗选择包括手术、鼻内皮质类固醇、全身性皮质类固醇，但这些治疗选择疗效不理想和/或复发率高。

近年来，随着对CRSwNP发病机制的研究深入以及新药的开发，此前全球已经批准了2款CRSwNP单抗药物，即Dupixent（dupilumab，度普利尤单抗）、Xolair（omalizumab，奥马珠单抗）。

Dupixent是赛诺菲和再生元合作开发的一款靶向IL-4R的单克隆抗体药物，通过结合IL‑4和IL-13共同的受体模块IL‑4Rα，阻断IL-4和IL-13信号，对多种2型免疫相关的炎性疾病具有很好的控制，2019年6月被FDA批准联合其他药物，用于治疗病情控制不足的伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎（CRSwNP）成人患者。此外，Dupixent还被批准用于治疗特应性皮炎（AD）和哮喘。据公司财报，Dupixent 2019年、2020年全球销售额分别为31.54亿美元和32.81亿美元。

Xolair是诺华和基因泰克共同开发的一款IgE 抗体，通过靶向结合并阻断IgE，降低游离IgE，下调高亲和力IgE受体，限制肥大细胞脱粒，减少敏性炎症级联过程中介质的释放，2020年12月被FDA批准作为一种附加维持疗法，治疗对鼻用皮质类固醇应答不足的鼻息肉成人患者（≥18岁）。此外，Xolair还被批准治疗中度至重度持续性过敏性哮喘（SAA）、慢性自发性荨麻疹（CSU）和慢性特发性荨麻疹（CIU）。据公司财报，2018年至2020年Xolair的销售额分别为29.67亿美元、23.23亿美元、40.45亿美元。

此次批准的Nucala (mepolizumab)是一种特异靶向白细胞介素5（IL-5）全人源化单克隆抗体，通过与人IL-5结合，阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合，从而抑制IL-5对受体的结合作用，降低血液、组织、痰液中的嗜酸性粒细胞水平，反过来又降低嗜酸性粒细胞所介导的炎症。IL-5是一种细胞因子，能够调节嗜酸性粒细胞（白细胞）的生长、活化、存活，并能够为嗜酸性粒细胞从骨髓迁移至肺部及其他器官提供重要的信号。

2015年11月，Nucala被FDA批准用于12岁及以上重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者附加维持治疗，2019年9月又被FDA批准用于6-11岁儿科重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的治疗。此外，该药还被FDA批准作为成人嗜酸粒细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的附加维持治疗（2017/12），以及HES持续≥6个月、无可识别的非血液学次要原因、年龄≥12岁的成人和儿科高嗜酸性粒细胞综合征（HES）患者（2020/09）。

慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是Nucala在美国获批的第四个适应症，该适应症的获批是基于关键3期研究SYNAPSE的积极结果。该研究是一项为期52周的随机、双盲、平行组III期研究，共入组400多例反复性严重双侧鼻息肉成人患者，旨在评估在标准疗法基础上添加使用mepolizumab 100mg（预充注射器皮下注射给药，每4周1次，为期52周）和安慰剂的疗效和安全性差异。

结果显示：mepolizumab治疗组患者第52周的鼻息肉大小和第49-52周的鼻阻塞评分相比安慰剂组均有显著改善。两组内窥镜鼻息肉总评分较基线变化的差异值为-0.73 (95% CI: -1.11, -0.34)，鼻阻塞VAS评分较基线变化的差异值为-3.14 (95% CI: -4.09, -2.18)。而且，mepolizumab治疗组和安慰剂组在52周内首次进行息肉切除手术的时间这个次要终点上也有显著差异，其中mepolizumab治疗组相比安慰剂组减少了57%。

此外，Nucala还被开发用于多种由嗜酸性粒细胞引起的炎症所致的疾病。该药已在41个临床试验、超过4000例患者、横跨多种嗜酸性粒细胞适应症进行了评估。目前，Nucala也在被评估治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的潜力据葛兰素史克财报，Nucala 2018年至2020的全球销售额分别为7.49亿美元、9.52美元、12.84亿美元。预计未来随着新适应症的获批，Nucala还将再创新高。

除了上述三款药物，目前还有一款在研CRSwNP单抗药物，即阿斯利康的Fasenra。该药是阿斯利康从协和发酵麒麟全资子公司BioWa授权获得的一种单克隆抗体，能够直接结合嗜酸性粒细胞上的白细胞介素5受体的α亚基（IL-5Rα），并独特地吸引自然杀死细胞（NK cell）诱导细胞凋亡（程序性细胞死亡），消耗嗜酸性粒细胞。2020年9月，该药治疗CRSwNP的3期临床OSTRO达到了缩小鼻息肉和减少阻塞的共同主要终点。

参考资料：

https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-announces-fda-approval-for-nucala-mepolizumab-for-use-in-adults-with-chronic-rhinosinusitis-with-nasal-polyps/
https://news.bioon.com/article/6778880.html
https://news.bioon.com/article/6778215.html
https://news.bioon.com/article/6740333.html
https://news.bioon.com/article/6759740.html