安进KRAS抑制剂联合PD-1，暴露了安全性问题

KRAS G12C抑制剂sotorasib与PD-1抑制剂联用的结果不尽人意

2022世界肺癌大会（WCLC2022）在8月7日于奥地利的维也纳拉开了序幕，会上Amgen（安进）公布了KRAS G12C抑制剂sotorasib，与PD-1抑制剂Keytruda或者PD-L1抑制剂Tecentriq联用的结果。Amgen曾希望其最新的研究可以将标志性药物sotorasib与检查点抑制剂进行匹配，从而打开治疗视野，开发商业潜力。然而，这一组合引发的安全性问题，使得这一策略难以为继。在该组合策略销量低迷，疗效局限的背景下，这一结果无疑是雪上加霜。

与单一药物治疗相比，经过联合药物治疗的患者暴露了一个典型的危险信号——他们的肝脏内酶水平普遍出现了升高，这是此策略目前最大的挑战。所有使用了高剂量的患者谷丙转氨酶水平均显著提高。与此同时，仅仅29%的药物响应率令人极为失望，不及分析师期望值的一半。即便Lumakras的响应率很低，但Amgen仍一直聚焦于其激发反应的能力。他们目前仍寄希望于一小部分能够通过治疗、不会受不良反应影响的患者。

Amgen对于结果有着自己的考量

Amgen的研发主管David Reese认为尽管该策略的治疗响应率低，但对于那些有响应的患者,响应的平均持续时间达到了18个小时。如果能够提高响应率，让更多的患者获益，意义会非同凡响。但最关键的问题是能否寻找到这样一个合适的治疗窗，这个问题是该领域的所有人都应该面对的，对此David Reese提出了一种可能的方案——使用低剂量的Lumakras来引导联合疗法。对这个问题，他也提出了自己的猜测，即该问题是符合一定机制的，是一个共性的问题，并且他认为业内的其他人士在将来的研究中也会遇到。

似乎很多业内人士对此并不买账

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Baird（贝雅资本）生物技术部门高级分析师Brian Skorney：就目前的数据来看，由于肝毒性，采用Lumakras和PD-1同时给药的策略几乎是不可行的。对于正在准备接受或最近接受PD-1治疗的人来说，sotorasib的整体情况似乎很复杂，不能仅仅以单因素良好的实验数据作为指标。如果竞争性KRAS抑制剂与PD-1加重肝毒性程度不同的假想被证明属实，Lumakras将会处于非常艰难的境地。

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Mizuho(瑞穗金融集团)总经理兼高级生物技术分析师Salim：从最新的联合抗PD-1/PD-L1的报告来看，联合治疗存在肝毒性问题，并且与单独用药Lumakras相比，联合用药没能通过明显地提高疗效来对肝毒性的增加进行解释。可以回想一下，Amegn在第二季度财报电话会议上暗示到的安全性议题。

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Jefferies（杰富瑞集团）总经理Michael Yee：PD1组合数据表现平平，受试患者数量非常少，很难说明低剂量或连续剂量有更好的表现。问题是是否所有KRAS与PD1联用都可能存在安全性问题，尤其是肝毒性持续的时间，Amgen并没有展示出足够多的细节。

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总结

几十年来，该领域一直未能取得进展，Lumakras作为Amgen众多的科学成就之一，可以说是一个里程碑式的突破。但现在，你可能更会做出一些悲观的预测。上周，该公司不得不承认Lumakras的商业推广陷入了停滞，销量仅略有增长。但公司高管将业绩不佳归咎于医生在做出治疗决定时无法得到正确的诊断结果，这种结果难免会使市场有些失望。

但是在临床上，新的理论和新策略可能不会受到欢迎，但也不代表现在就不会有人对此感兴趣。毕竟不论谁掌握KRAS，都可能肿瘤学领域掀起巨大的浪花。

参考文献：

1.https://endpts.com/in-a-fresh-disappointment-amgen-spotlights-a-major-safety-issue-with-kras-combo/

2.https://endpts.com/curtain-raiser-data-keep-analysts-on-edge-ahead-of-amgens-big-lumakras-pd-1-combo-readout/

3.Amgen官网

4．其他公开材料

封面图来源：123rf