几个例子浅谈me-too兼FIC

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最近CDE“以临床价值为导向”的指导原则一出,坊间讨论热烈,me-too一时间又遭质疑。

首先,扎堆、靠后、低水平的重复,这样的“me-too”确实值得吐槽,需要被纠正。但me-too也自有其存在的价值;first-in-class也需辨明真伪。创新本身不是目的,正如CDE指导原则所说,临床价值才是。

满足未满足的临床需求。

对于优质的靶点,只有FIC可能是远远不够的,FIC可能难以挖掘这个靶点全部的潜力。对于一般的靶点,可能也需要有几个me-too,打破FIC一家独大、有利于市场竞争。

当然,更多低水平的重复是有害的。

BTK是一个例子2013年上市Ibrutinib,2017年又批准了AZ的Acalabrutinib,2020年又批准了百济的Zanubrutinib。FDA之外,国内NMPA也先后批了Ibrutinib、泽布替尼(Zanubrutinib),以及诺诚健华的奥布替尼(Orelabrutinib);日本也批了小野制药的Tirabrutinib。

图1是这些上市BTKi的分子结构。可以认为Ibrutinib是FIC,其它都是me-too。体现在结合模式上,虽然各有一定特色,但整体来讲较为类似。


几个例子浅谈me-too兼FIC
图1  上市的BTK抑制剂(及首次获批年份及机构)

BTK应该算一个优质的靶点,不仅在血液瘤有很好的疗效,而且可能拓展到一些自身免疫性疾病。首个获批的Ibrutinib虽然优秀,但后来的比如Acalabrutinib、泽布替尼、奥布替尼也确实选择性更好,比如泽布替尼在头对头实验中击败Ibrutinib,证明更好的临床收益。

奥布替尼最近也被Biogen相中,以1.25亿预付款(及后续里程碑+分成)买走其多发性硬化症(MS)的权益。Biogen本身也有在研BTKi,去年也在JMC发了文章,看起来也挺有意思,但可能是效果不够理想、或者诺诚健华走得更快吧。奥布替尼除了体外选择性(获批分子中)最好,血脑屏障通透性也好,目前MS适应症在二期临床。

对于优质的靶点(比如BTK),FIC固然占据重要优势(Ibrutinib目前销售额最高,2020年top 5),但后来者完全可能在其基础上做得更好,给患者更好的临床收益,或者开拓新的适应症,深挖这个优质靶点的潜力。

另一个开拓新适应症的例子来自CDK4/6。CDK4/6的FIC是Palbociclib(2015年),随后有两个me-too,分别是诺华的Ribociclib(2017)、以及礼来的Abemaciclib(2017)。它们主要适应症都是乳腺癌。其中Palociclib有先发优势,也是目前销售额最高(2020年top 18),但Abemaciclib似乎展现出me-better的潜质。

今年又获批了一个分子Trilaciclib,看结构(图2)像是follow诺华的Ribociclib。应该是看到继续乳腺癌市场没有什么优势(即使能获批),开发Trilaciclib的G1 Therapeutics另辟蹊径、选择了小细胞肺癌(SCLC),用于这些病人化疗期间的骨髓保护。

me-too分子,新适应症。当然这也需要对机理、对病人需求、对市场的深入了解,才能做出合适的判断,并且失败的风险也更高一些(虽然可能比全新靶点的低)。


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图2a  Trilaciclib(及Ribociclib)的结构

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图2b  Ribociclib结合模式(5L2T)


一个例子这个例子已经不能称为me-too,完全是一家公司(Array)操刀的两个分子,并且之间仅相差一个原子(F or Cl),但也都上市了。

俩都是MEK抑制剂,其中Binimetinib Array自己上市了(海外权益有转让),(搭配Array自己的BRAFi)用于黑色素瘤等治疗,另一个分子Selumetinib则卖给AZ,AZ选择了另一个适应症NF1(神经纤维瘤),适应症FIC,并获得了孤儿药认证,2020年也上市了。

图3是这两个分子的结构


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图3  Binimetinib & Selumetinib结构


更早的时候,也有这样的例子,拜尔的Sorafenib,2005年上市,后来自己又优化、得到Regorafenib,结构上仅多了一个F,也成功上市了(2012年)。

这个F对binding以及细胞活性,确实有所提高,这个也合情理。但这一点差别是否能转化为临床优势,并且显著到可以作为一个新药获批,这就很难预料,需要临床前数据、需要决断是否上临床检验了。

当然拜尔这个例子,既然成功获批,应该还是确实有较明显的临床改善。不过这是相对较早的例子,世殊事异,现在还能否套用不清楚了。


几个例子浅谈me-too兼FIC
图4a  Sorafenib & Regorafenib结构

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图4b  Sorafenib结合模式(3WZE)


以上4个例子是个人平时注意到的,事实上类似的例子还有不少,新适应症的开发比如西地那非、又比如沙利度胺,不过年代有点早、而且发现有些偶然性,就不介绍了。而化学结构不大的改变,能带来活性或代谢显著不同的例子也不少,当然能否转化为显著的临床优势,还是需要检验。

最后,

临床价值为导向,聚焦患者需求。

me-too自有其存在价值,这里不再重复。

扎堆、靠后、低水平的重复,这样的“me-too”,是值得吐槽的,需要被纠正;

FIC当然要探索,但如果只以创新本身为目的的“first-in-class”,也需要警惕。


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