钻石突变ALK通路耐药,现有靶向药如何选择?

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提到非小细胞肺癌(NSCLC)中的“钻石突变”,我们首先想到的是间变性淋巴瘤激酶(ALK)。ALK重排相对少见,针对这一靶点目前已研发出三代靶向药物。虽然数量不多,但疗效都不错。

这些优秀的靶向药物,让肺癌离“慢病化”的实现又进了一步。然而肿瘤的发展进化过程极为复杂多变,尽管靶向药物一代比一代更具优势,作用也更持久,但耐药仍然不可避免。从耐药的根源上着手,才是克服靶向药物耐药的关键。

研究人员通过先进的分子生物学手段,发现ALK激酶区发生的突变是ALK靶向药耐药的一大原因,这相当于ALK通路发生了二次突变。因此,针对ALK激酶区突变,选择相应的靶向策略,也许能从根本上解决耐药的问题。

可事情并非我们想的那么简单。ALK激酶区突变类型非常复杂。不同个体、不同靶向药、以及不同的治疗阶段,产生的突变类型可能都不一样。因此,应根据具体突变类型和前期治疗方案,优化耐药后的ALK靶向策略,这也体现了“个体化诊治”的价值。

因此,研究人员对ALK靶向策略,以及如何更精准地用于ALK激酶区耐药非小细胞肺癌的临床问题,进行了探讨。

ALK抑制剂耐药的临床特征

格罗宁根大学医学中心(UMCG)的研究人员对一线ALK抑制剂耐药后的非小细胞肺癌病例进行了分析,以确定ALK激酶区耐药突变,其中14例存在ALK激酶区突变。

从他们检测和治疗进程我们看到,ALK激酶区耐药突变类型非常复杂,且对不同靶向药治疗的敏感性不同;多数患者克唑替尼耐药后,接受阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼或劳拉替尼治疗,均能达到客观缓解(图1)

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图1  格罗宁根大学医学中心14种ALK激酶区耐药突变类型接受靶向治疗的情况

不同ALK抑制剂耐药的分子特征

UMCG的数据,样本量相对较小,临床依据略显不足。ALK激酶区耐药后,用哪种药最为合适?研究人员随后进行了大量的文献检索工作,并将文献筛选的病例与UMCG的14例合并分析(图2)
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图2  研究设计(病例选择)

研究人员观察到,任一ALK抑制剂耐药后,均可能出现ALK激酶区突变(图3A)。约八成样本存在至少一种激酶区突变类型。克唑替尼耐药后出现ALK激酶区突变的病例较二、三代抑制剂更多。

突变类型多种多样,如克唑替尼耐药后可出现8种突变体,阿来替尼耐药后则可出现7种突变体,从图中我们就能看出这些分子突变特征的复杂性(图3B)。即便最常见的EML4-ALK融合突变,其不同突变体类型,发生同种激酶区耐药突变的频率也有很大差异(图3C)。这表明,ALK激酶区耐药发生的概率很普遍,而且特征复杂,因此个体化诊治至关重要。

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图3  ALK耐药群体的病例特征

现有ALK抑制剂用于

克服ALK激酶区突变的表现

对每种ALK激酶区突变类型,现有ALK靶向药的控制效果如何?研究者通过突变-抑制剂交互的表格,将结果直观地呈现给我们。图中绿色的方框即代表有效,红色则为无效,而灰色为现有证据不足(图4)

研究人员随后也通过体外实验,与病例中的情况进行了比较,不同突变类型的一致性为64%~87%。这表明不同ALK靶向药对不同耐药突变敏感性不同,个体化诊疗尤为重要。

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图4  现有ALK靶向药对ALK激酶区耐药突变的控制效果
 

启示

虽然这项分析存在一些不足,但从理论和临床实践的角度,都给了我们不少启示。
 
第一,针对ALK突变的靶向药较多,但应用后都可能出现激酶区耐药突变。耐药在临床上一般表现为影像学上的病灶增大,因此,接受ALK靶向药,规律随访过程中发现病灶增大甚至达疾病进展时,应尽早在医生指导下进行耐药靶点的检测,以帮助确定后续治疗方案。
 
第二,个体化治疗的选择,主要根据患者发生耐药的激酶区突变类型,同时结合其他因素,如前期用药方案、患者体力状况、疾病进展急缓等。在临床实践中,我们应和主诊医生做好充分的沟通交流,在了解病情基础上,真正参与到个体化诊疗中来。
 
第三,除本文涉及的激酶区耐药突变外,旁路激活、组织类型转换等也能引起肿瘤的生长及耐药发生。因此,大家不要忽视了其他可能的耐药机制。要克服这些耐药机制,可能需要联合应用其他的治疗策略。
 
作为“钻石突变”,ALK靶向药的研发确实促进了非小细胞肺癌精准治疗的发展。但面对复杂的、现阶段不可避免的耐药,应遵循不慌不乱,按部就班的原则。相信日渐增多的个体化诊治手段,会让肺癌患者获得更好的生活质量和更多的疗效获益。
 

参考文献:Actionability of on-target ALK resistance mutations in patients with non-small cell lung cancer: local experience and review of the literature. Clinical Lung Cancer. 2021; https://doi.org/10.1016/j.cllc.2021.06.011.


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