12亿美元！诺和诺德入局ATTR，四款已获批，另外至少四款在研

关键词：诺和诺德；ATTR；PRX004；罕见病

7月12日，诺和诺德和Prothena宣布两家企业达成收购协议。据协议，诺和诺德将收购Prothena处于临床阶段的在研抗体PRX004和转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）研发项目。而Prothena将获得总计最高达12亿美元的开发和销售里程碑付款，其中包括1亿美元的前期和近期临床里程碑付款。

PRX004是一种在研人源化单克隆抗体，在临床前研究中通过抗体介导的吞噬作用，促进不溶性淀粉样蛋白原纤维的清除并抑制淀粉样蛋白的形成，旨在消除与遗传性和野生型ATTR（hATTR和wtATTR）疾病病理相关的淀粉样蛋白。在hATTR患者中完成的1期临床研究显示，PRX004安全且耐受性良好。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种罕见的进行性疾病，其特征是由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）组成的淀粉样沉积在人体器官和组织中的异常堆积。ATTR可影响身体的许多器官和组织，包括周围神经系统以及心脏、肾脏、胃肠道和眼睛等器官。转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）是该疾病的两种临床表现形式。

ATTR是由于转甲状腺素蛋白四聚体解离单体，错误折叠为淀粉样物质后沉积所致。根据TTR基因是否突变分为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变（hATTR）和野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变（wtATTR）。ATTR的治疗方法包括肝移植、小分子TTR四聚体稳定剂、小干扰RNA以及反义寡核苷酸等药物。

目前全球获批治疗ATTR的药物包括Alnylam公司的Onpattro (patisiran) 、Ionis Pharmaceuticals公司的Tegsedi（inotersen）以及辉瑞的Vyndaqel (tafamidis meglumine) 和Vyndamax (tafamidis) 。

Patisiran是一款小干扰RNA(siRNA)药物，通过将siRNA包裹在脂质纳米颗粒中，在输注治疗中将药物直接递送至肝脏，干扰异常形式TTR的RNA产生。2018年8月，该药被FDA批准用于治疗成人hATTR-PN引起的神经损伤。用药上，Patisiran需每三周静脉注射一次。

inotersen是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，通过抑制TTR蛋白（包括突变型和野生型）的生成，减少周围神经中淀粉样沉积物的积累。2018年7月，该药在欧洲被批准用于hATTR成人患者，治疗其第1阶段或第2阶段多发性神经病变。用药上，inotersen每周皮下注射一次。

Vyndaqel和Vyndamax均属于TTR稳定剂，通过选择性地与TTR结合，稳定转甲状腺素蛋白的四聚体，减缓导致ATTR-CM的淀粉样物质的形成。2011年，该药物在欧盟获批治疗ATTR-PN，用于早期症状性多发神经病的成年患者以延缓周围神经损伤。2019年3月，该药又在日本被批准用于治疗野生型和变异型ATTR-CM患者。用药上，这两款药物通过口服给药。

此外，目前还有多款在研ATTR药企，如Intellia/Regeneron的NTLA-2001、Eidos Therapeutics的acoramidis（AG10）、Alnylam公司的vutrisiran、Akcea的ION-682884等。

vutrisiran是Alnylam公司利用其新一代递送平台（即增强化学稳定性（ESC）-GalNAc共轭递送平台）开发的一种RNAi疗法，每季度皮下注射液一次，今年6月其治疗成人hATTR-PN的新药申请已获FDA受理。

acoramidis（AG10）是斯坦福大学的研究人员设计的一个小分子，通过模仿T119M TTR变体的结构来有效稳定TTR，由Eidos Therapeutics和日本被许可公司Alexion Pharmaceuticals共同开发。T119M通过在分子中心形成独特的键来保护载体免受ATTR的侵害，从而使蛋白质的稳定性超过天然结构的40倍。据悉。2020年GSK拟以46亿美元的价格收购Eidos Therapeutics。

NTLA-2001是一款在体内进行基因编辑的创新疗法，通过纳米脂质体颗粒，包裹TTR sgRNA与编码Spy Cas9蛋白的mRNA分子，以静脉给药的形式向肝脏细胞递送CRISPR基因编辑系统，从而在体内完成对突变型TTR基因的敲除，降低体内错误折叠的TTR蛋白水平。今年6月Intellia Therapeutics与再生元宣布NTLA-2001的1期临床试验取得积极结果。结果显示，NTLA-2001表现为剂量依赖型，静脉给药28天后低剂量组TTR表达水平平均降低52%，高剂量组TTR表达水平平均降低87%。另外，给药28天后，并没有出现严重不良事件，且没有NTLA-2001剂量相关的脱靶事件发生。