12亿美元!诺和诺德入局ATTR,四款已获批,另外至少四款在研

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关键词:诺和诺德;ATTR;PRX004;罕见病

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7月12日,诺和诺德Prothena宣布两家企业达成收购协议。据协议,诺和诺德将收购Prothena处于临床阶段在研抗体PRX004和转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)研发项目。而Prothena将获得总计最高达12亿美元的开发和销售里程碑付款,其中包括1亿美元的前期和近期临床里程碑付款。

PRX004是一种在研人源化单克隆抗体,在临床前研究中通过抗体介导的吞噬作用,促进不溶性淀粉样蛋白原纤维的清除并抑制淀粉样蛋白的形成,旨在消除遗传性和野生型ATTR(hATTR和wtATTR)疾病病理相关的淀粉样蛋白。在hATTR患者中完成的1期临床研究显示,PRX004安全且耐受性良好

转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)是一种罕见的进行性疾病,其特征是由错误折叠的转甲状腺素蛋白(TTR)组成的淀粉样沉积在人体器官和组织中的异常堆积。ATTR可影响身体的许多器官和组织,包括周围神经系统以及心脏、肾脏、胃肠道和眼睛等器官。转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(ATTR-PN)是该疾病的两种临床表现形式。

ATTR是由于转甲状腺素蛋白四聚体解离单体,错误折叠为淀粉样物质沉积所致。根据TTR基因是否突变分为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变(hATTR)和野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变(wtATTR)。ATTR的治疗方法包括肝移植、小分子TTR四聚体稳定剂、小干扰RNA以及反义寡核苷酸等药物。

目前全球获批治疗ATTR的药物包括Alnylam公司的Onpattro (patisiran)Ionis Pharmaceuticals公司的Tegsedi(inotersen)以及辉瑞Vyndaqel (tafamidis meglumine)Vyndamax (tafamidis) 

  • Patisiran是一款小干扰RNA(siRNA)药物,通过将siRNA包裹在脂质纳米颗粒中,在输注治疗中将药物直接递送至肝脏,干扰异常形式TTR的RNA产生。2018年8月,该药被FDA批准用于治疗成人hATTR-PN引起的神经损伤。用药上,Patisiran需每三周静脉注射一次。

  • inotersen是一种反义寡核苷酸(ASO)药物,通过抑制TTR蛋白(包括突变型和野生型)的生成,减少周围神经中淀粉样沉积物的积累。2018年7月,该药在欧洲被批准用于hATTR成人患者,治疗其第1阶段或第2阶段多发性神经病变。用药上,inotersen每周皮下注射一次。

  • Vyndaqel和Vyndamax均属于TTR稳定剂,通过选择性地与TTR结合,稳定转甲状腺素蛋白的四聚体,减缓导致ATTR-CM的淀粉样物质的形成。2011年,该药物在欧盟获批治疗ATTR-PN,用于早期症状性多发神经病的成年患者以延缓周围神经损伤。2019年3月,该药又在日本被批准用于治疗野生型和变异型ATTR-CM患者。用药上,这两款药物通过口服给药。

此外,目前还有多款在研ATTR药企,如Intellia/RegeneronNTLA-2001Eidos Therapeuticsacoramidis(AG10)Alnylam公司的vutrisiranAkceaION-682884等。

  • vutrisiran是Alnylam公司利用其新一代递送平台(即增强化学稳定性(ESC)-GalNAc共轭递送平台)开发的一种RNAi疗法,每季度皮下注射液一次,今年6月其治疗成人hATTR-PN的新药申请已获FDA受理

  • acoramidis(AG10)是斯坦福大学的研究人员设计的一个小分子,通过模仿T119M TTR变体的结构来有效稳定TTR,由Eidos Therapeutics和日本被许可公司Alexion Pharmaceuticals共同开发。T119M通过在分子中心形成独特的键来保护载体免受ATTR的侵害,从而使蛋白质的稳定性超过天然结构的40倍。据悉。2020年GSK拟以46亿美元的价格收购Eidos Therapeutics。

  • NTLA-2001是一款在体内进行基因编辑的创新疗法,通过纳米脂质体颗粒,包裹TTR sgRNA与编码Spy Cas9蛋白的mRNA分子,以静脉给药的形式向肝脏细胞递送CRISPR基因编辑系统,从而在体内完成对突变型TTR基因的敲除,降低体内错误折叠的TTR蛋白水平。今年6月Intellia Therapeutics与再生元宣布NTLA-2001的1期临床试验取得积极结果。结果显示,NTLA-2001表现为剂量依赖型,静脉给药28天后低剂量组TTR表达水平平均降低52%,高剂量组TTR表达水平平均降低87%。另外,给药28天后,并没有出现严重不良事件,且没有NTLA-2001剂量相关的脱靶事件发生。

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