Cell子刊：大脑通过肠道中的这两种神经元，平衡到底吃多少，并精准调控血糖水平

撰文 | xiao xia

编辑 | 王聪

排版 | 水成文

众所周知，肠道上的感觉神经元控制着人体摄食和血糖水平，在肥胖症中，肠-脑通讯受损。尽管感觉神经元在肠-脑通讯中的重要性已经确立，但目前尚不清楚这些细胞中哪些真正参与了摄食和血糖水平的调节。

支配胃肠道不同器官/组织的不同感觉神经元对不同的肠源性信号作出反应，神经元激活有助于调节摄食和葡萄糖代谢。然而，参与葡萄糖代谢急性调节的肠道感觉神经元的身份仍然不清楚。

此外，虽然肠源性刺激已被证明能激活不同的感觉神经元，但它们对摄食和血糖调节反应的影响以及大脑中相关下游回路的作用仍不清楚。

近日，德国马克斯普朗克研究所的研究团队在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Gut-brain communication by distinct sensory neurons differently controls feeding and glucose metabolism的研究论文。

该研究团队采用交叉基因靶向技术来探索不同感觉神经元的摄食和血糖调节功能，证实了不同肠道神经支配的感觉神经元差异控制着摄食和血糖调节神经回路，我们的大脑对所吃食物的反应可能是由表达 GLP1R 和 GPR65 的神经元的相互作用介导的。这也为治疗代谢性疾病提供精准靶标。

首先，研究团队开发了交叉基因靶向技术来研究支配肠道的感觉神经元的功能性神经回路。

该技术生成了仅在不同感觉神经元中表达 tdTomato（一种红色荧光蛋白）的三重转基因小鼠，即同时表达 Dre 重组酶（Nav1.8阳性，Nav1.8是一种仅在感觉神经元中表达的钠通道）和 Cre 重组酶的小鼠。

荧光原位杂交实验证实了该技术可分别对迷走神经和脊髓传入神经进行精确和可重复的交叉靶向，并确定它们不同的中央投射。

为了确定离散感觉神经元群在肠脑交流中的贡献，研究团队接下来重建了三重转基因小鼠胃肠道器官的外周神经支配。

在源自Phox2b-Cre系的小鼠中，他们观察到PHOX2B 迷走传入神经集中于小肠黏膜和肌肉，支持它们在来自上消化道器官的信号传递中的关键作用。

在源自Glp1r-ires-Cre和Gpr65-ires-Cre系的小鼠中，研究团队观察到GLP1R 和 GPR65 迷走传入神经显示出不同的胃和小肠神经支配模式。

在源自Wnt1-Cre系的小鼠中，tdTomato分布于整个肠道，尤其在回肠和结肠，密集神经支配着肌肉层。与PHOX2B 迷走传入神经相比，回肠和结肠的密集神经支配定义了脊髓传入的特征。

通过 GLP1R 和 GPR65 迷走神经传入建立选择性肠道神经支配后，研究团队了解了它们的摄食和葡萄糖调节功能。

他们发现，在热量剥夺的情况下，GLP1R 而非 GPR65 的急性激活迷走神经传入足以减少小鼠进食，这种减少饮食的行为是受孤束核（NTS）的控制，投射到控制进食行为的外侧臂旁核（PB）的神经元。

除了进食外，支配肠道的感觉神经元也参与葡萄糖稳态的调节。鉴于此，研究团队测试了 GLP1R 和 GPR65 迷走神经传入的急性葡萄糖调节功能，发现刺激 GLP1R 迷走神经传入降低了喂食动物的血糖水平。然而，在刺激 GPR65 迷走神经传入后，血糖水平增加。

正常血糖-高胰岛素钳夹实验证明了急性激活 GLP1R 迷走神经传入通过增加骨骼肌中的葡萄糖摄取来改善葡萄糖耐量。相比之下，GPR65 迷走神经传入的激活通过增加Pck1来增加血糖。

进一步研究发现GLP1R迷走神经传入的选择性失活破坏了进食期间的血糖控制，证明了GLP1R 迷走神经传入参与肠内分泌激素的葡萄糖调节作用，对于喂养期间的血糖控制特别重要。

总而言之，该研究开发了一种基于Cre/Dre的交叉靶向技术，广泛适用于定位和操作感觉神经元，帮助发现肠道神经支配的迷走神经传入群体，它们以不同的方式控制着血糖。GLP1R+迷走神经将厌食信号传递给脑干神经元，GPR65+迷走神经增加肝脏葡萄糖的产生，需要GLP1R+迷走神经传入活动来控制进食期间的血糖。该技术加上转基因小鼠系，可为未来正常和疾病状态下肠脑沟通中神经元的功能研究提供了先进的技术平台。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.05.002