NASH专栏|漫谈NASH – 小分子药物

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系列前篇:

 

这次我们聊口服小分子

目前口服小分子领域里有积极活检数据的只有三个靶点THRbeta,PPAR,FXR

这三个靶点里,在Ph2b或者更后面的还在继续研发的化合物只有4个,我们就一个一个拎出来聊聊

  • Resmetirom(THR-beta), in Ph3
  • Lanifibranor (Pan PPAR), in Ph3
  • OCA (FXR), to refile NDA with more data
  • Tropifexor (FXR), combo with SGLT1/2
 
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Resmetirom(THR-beta)
 
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Ph2数据 (2018)

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  • 小分子领域里唯一的又强烈降低肝脏脂肪,又有积极活检数据的(NASH resolution)。虽然两个事件一起出现不一定有可以建立因果关系,但是从机理上算是说的通。加上纤维化biomarker Pro-C3也稍微做出了一些下降趋势,让人心里多少踏实了一点。
  • 在降低肝脏脂肪上,比其他靶点都要强不少,虽然估计还是比不过劲儿大的FGF21(Akero的EFX)。NASH resolution的活检数据上,比其他几个口服的小分子都好不少,比如OCA。
  • Resmitirom也有一些潜在的问题,一是这个化合物有个稳定的活性代谢产物,使得每个患者的有效剂量区别很大,在二期试验里给药4周之后还得调整剂量,有可能往上调到100mg或者下调到60mg。差不多有一半的受试者需要调整剂量。这个对做临床试验来说不是大问题,充其量就是麻烦一点,但是对于产品未来商业化会有很大影响。在美国这样的成熟医疗体系的国家可能稍微好一点,用药几周患者回访再做个血象调整一下;但是在中国或者其他primary care不成熟的国家,这么调整剂量得让很多医生不愿意处方。
  • 这个不稳定PK的问题,也影响了和其他药物联合使用。做个fixed dose combinatin是不可能了,哪怕是两个口服药一起用,DDI试验都做起来麻烦的很。
  • 再有就是这个化合物的专利也不长了,之前从罗氏刚刚拿出来的时候耽误了几年。如果三期试验2022年做成功,2023年底或2024年上市,也就在专利期里卖个没几年。比不上后面的几个新一点的THRbeta agonist,个个专利都奔着快2040年去了。
  • 如果三期成功,这将是第一个上市的NASH药物。我们也看到了Madrigal开始做了一些市场预热的功课,比如和Surf the NASH tsunami Podcast合作,再比如赞助了一些会议啥的。但是看公司还没有到岗Chief Commercial Officer(一般产品上市前两年也该到岗了),估计还是想把自己卖给big pharma。
  • 其他THR-beta早期在研产品,没有活检数据之前都还上不了台面,就简单说几句。
    • Viking的VK2809。Ph2a数据看降低肝脏脂肪作用略强于Resmetirom;化合物是个需要肝脏代谢的前药,让人有点拿捏不准。毕竟代谢的活性产物的选择性没多高,从肝脏漏出去了就会有心脏和肌肉骨关节副作用。
    • Terns的TERN-501。目前还在临床一期,还没数据。临床前动物数据看降低LDL是劲儿挺大的,是个好兆头。(Resmitrom最开始本来是想做高血脂这个适应症的,后面才转头做NASH)
    • Aligos的ALG-055009。之前说今年会开始一期实验,然后做完之后想把项目卖给别人,目前还没听到啥动静儿。
  • 国内也有好几家在做,Ascletis, Eccogene等等。都还没有发布临床数据和动物数据,也就无法评论。
 
Lanifibranor (Pan PPAR)
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Ph2b数据(2020)

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  • 活检数据挺漂亮,不论是用欧洲的SAF打分还是美国的CRN打分,也不论是Fibrosis improvement还是NASH resolution,或者两个一起。虽然这个机理之前的种种失败让大家疑心重重,但是数据好大家都得认。所以去年结果一出来马上做个Nasdaq Dual listing也玩儿的转,说明biotech投资人还是有一部分很认这个二期数据。
  • 肝药酶ALT AST GGT数据都很漂亮,糖尿病HbA1c fasting glucose数据也很好,lipid指标HDL TG也很漂亮。
  • 缺点也非常明显,就是因为激活PPAR gamma引起的体重增加。这可能是让这个产品无法广泛应用的命门。临床上体重增加是绝对会增加心血管事件风险的。你这24周(不到半年)就增重快3公斤,别管医生愿不愿意开,患者肯定不愿意用药。
  • 另外这800mg和1200mg的剂量也挺奇葩的,这得多大的药片子。这个EC50表格应该能说明问题。就这样的烂桃也真给推的干到临床三期了,做小分子新药筛选的看完都得皱眉头。
  • NASH专栏|漫谈NASH - 小分子药物
  • 三期预计2021年上半年开始,做72周,算上入组,能在2023年下半年做完算好的(欧洲企业的clincial operation都挺让人捏把汗的)。如果体重增加的问题是随着时间增加逐渐严重的,别管最后结果做的怎么样,除非是患者肝脏纤维化问题非常严重,否则在临床上使用的场景挺局限的。
  • PPAR这个靶点在做NASH也没几个了,Elafibranor三期失败,Seladelpar做NASH的高剂量安全性说的不清不楚,印度朋友的saroglitazar带着奇奇怪怪的临床数据在印度获批了,Zydus也没好意思拿这个NASH适应症太说事儿。
 
OCA (FXR)
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Ph3数据(2019)
 
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  • 第一个成功的NASH三期试验,统计学差异+大样本都没问题。结果刚出来的时候,大家都纷纷说这结果对NASH领域是好事儿,OCA应该获批上市没问题,然后这个产品有效性还不咋地(低于25%),正好给众多的后期之秀乱拳打死老师傅的机会。没想到FDA冷冷的给扔了个CRL,搞得整个行业怨声载道,也搞得Intercept的创始人心灰意冷退二线了,随之各种CXO和VP们陆续另寻出路。
  • OCA的毛病说起来就多了,一是有效性太低,25%的应答率也就意味着临床上4个患者里一个有效,扔硬币还50%-50%呢。
  • 再有就是安全性问题了,LDL升高是非常大的隐患,虽然用他汀类药物可以控制住,但是毕竟临床上多了复杂性,更何况很多NASH患者可能已经在用降血脂药物了,因为用了OCA再去调整降血脂药物剂量听起来就很让医生头大。
  • 还有就是瘙痒问题,50%的瘙痒率太扎眼。临床上患者有50%的几率有瘙痒,同时只有25%的可能有效,医生开不开药先不说,NASH这么悄不做声没症状的疾病,患者依从性会非常低。
  • OCA目前还是前途未卜,等到今年年底代偿性纤维化的Ph3 REVERSE结果出来,如果能看到在重度纤维化患者中有好的效果,说不定可以定位于F3-F4重度纤维化患者另辟蹊径,毕竟这部分患者降纤维化的需求更强烈,副作用多一点也无妨。如果REVERSE出来结果不咋地,等到明后年的时候,之前Ph3 REGENERATE长期随访的数据也出来了,也说不定还能扳回一城。不过到那时候,OCA哪怕能上市,大概率也不是第一个上市的NASH药物。最好的情况也就是起个大早赶个晚集。
 
Tropifexor (FXR)
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Ph2b数据(2020)

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  • 曾经FXR领域里“别人家的孩子”,从一开始就跟OCA划清了界限。OCA是胆汁酸结构,Tropi(TXR)是非胆汁酸结构,暗示说OCA的毛病TXR可能都没有。然后在Ph2里面看到了非常强的降低肝脏脂肪作用,暗示说OCA做不到的降肝脏脂肪,TXR也棒棒的,如果再一畅想,FXR整个靶点好像都能抗纤维化,这妥妥的就把TXR推到了FXR的老大哥位置。
  • 然后去年AASLD汇报活检数据,直接躺平了。降低肝脏脂肪还是挺棒的,肝药酶指标也很好,连体重降低都做出来了,但是活检数据啥也没看到,NASHresolution和Fibrosis improvement都拉垮了。而且更可怕的OCA的毛病倒是一个都没拉下,LDL升高还有,瘙痒不仅有,而且比例更高,都快70%。
  • 最近传言说是这个实验的活检片子都是一个人读的,读片子的主观性可能让结果偏差了很多。如果过一阵子诺华出来说“我们又找人重新读了一下片子,发现其实试验是成功的”咱们也别意外。不过哪怕有这么一出,FDA估计也不会同意让TXR直接开三期,估计还得重做Ph2b。
  • 与其这样,还不如先等自己联合用药的试验结果出来再说,而且FXR+SGLT1/2这个组合听起来还挺有意思的,尤其是SGLT1/2(SGLT2在肾脏,已有4个上市药物,SGLT1主要在消化道)。这个联合用药的试验结果最早要2023年出来,等到那时候再开三期,TXR最早能上市,无论是单药还是联合用药,都得到2026年之后了。
  • 其他FXR在临床里面的产品,都没有正经活检数据,就简单说几句
    • Cilofexor。Gilead没正经的给自己的FXR做过Ph2b试验就和ACC ASK1一起做了Combo Ph2b,结果看到Cilofexor是个总体效果挺弱的分子,虽然安全性问题比OCA小了很多,比如LDL和瘙痒,但是有效性非常拿不出手,无论是降低肝脏脂肪的PDFF还是活检数据。作为单药肯定是跑不出来,后面的出路是和ACC做FDC(fixed dose combination),完了还得和semaglutide连用。
    • EDP-305, Enanta的FXR长得跟OCA差不多,之前Ph2a的时候发现瘙痒问题跟OCA也差不多,但是biomarker数据还行,所以还不气馁,找了两个略低的剂量开了Ph2b试验。试验结果这个月就出来了(2021 Q2),到时候咱们再详细聊。Enanta还有另外一个backup program EDP-297,结构式和305完全不同,一期结果也是这个月出来。
    • MET-409,Metacrine的FXR降肝脏脂肪非常强,完胜其他FXR,包括TXR。但是还是有LDL和瘙痒问题,同时还发现了潜在的DDI问题,所以公司在平行的往前推back-up program MET-642,同时让MET-409和BI的SGLT2 Jardiance做个Ph2a联合用药。结果年底会出来,这是第一个FXR+SGLT2 combo study。
    • TERN-101,Terns的FXR目前在做Ph2a。在之前的Ph1试验中没有发现LDL升高和瘙痒问题,如果可以在Ph2a中做出类似安全性数据,那就会成为FXR这个靶点中最有前途的小分子。
  • FXR国内也好几家在做,Ascletis,Hepagene等等,看公告说是今年AASLD会发布数据,我们翘首以待。
  • FXR这个靶点,目前看最核心是要解决LDL升高和瘙痒的问题,这个机理本身应该是有抗纤维化效果的,所以有效性哪怕稍微弱一些,和其他降脂的小分子连用也能跑到终点线。毕竟小分子药物的联合用药才可能实现高应答率,从而可能成为未来的Standard of Care for NASH。
 

好,这回就聊这么多。

咱们下周聊NASH大分子。


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END

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  • 小分子领域里唯一的又强烈降低肝脏脂肪,又有积极活检数据的(NASH resolution)。虽然两个事件一起出现不一定有可以建立因果关系,但是从机理上算是说的通。加上纤维化biomarker Pro-C3也稍微做出了一些下降趋势,让人心里多少踏实了一点。
  • 在降低肝脏脂肪上,比其他靶点都要强不少,虽然估计还是比不过劲儿大的FGF21(Akero的EFX)。NASH resolution的活检数据上,比其他几个口服的小分子都好不少,比如OCA。
  • Resmitirom也有一些潜在的问题,一是这个化合物有个稳定的活性代谢产物,使得每个患者的有效剂量区别很大,在二期试验里给药4周之后还得调整剂量,有可能往上调到100mg或者下调到60mg。差不多有一半的受试者需要调整剂量。这个对做临床试验来说不是大问题,充其量就是麻烦一点,但是对于产品未来商业化会有很大影响。在美国这样的成熟医疗体系的国家可能稍微好一点,用药几周患者回访再做个血象调整一下;但是在中国或者其他primary care不成熟的国家,这么调整剂量得让很多医生不愿意处方。
  • 这个不稳定PK的问题,也影响了和其他药物联合使用。做个fixed dose combinatin是不可能了,哪怕是两个口服药一起用,DDI试验都做起来麻烦的很。
  • 再有就是这个化合物的专利也不长了,之前从罗氏刚刚拿出来的时候耽误了几年。如果三期试验2022年做成功,2023年底或2024年上市,也就在专利期里卖个没几年。比不上后面的几个新一点的THRbeta agonist,个个专利都奔着快2040年去了。
  • 如果三期成功,这将是第一个上市的NASH药物。我们也看到了Madrigal开始做了一些市场预热的功课,比如和Surf the NASH tsunami Podcast合作,再比如赞助了一些会议啥的。但是看公司还没有到岗Chief Commercial Officer(一般产品上市前两年也该到岗了),估计还是想把自己卖给big pharma。
  • 其他THR-beta早期在研产品,没有活检数据之前都还上不了台面,就简单说几句。
    • Viking的VK2809。Ph2a数据看降低肝脏脂肪作用略强于Resmetirom;化合物是个需要肝脏代谢的前药,让人有点拿捏不准。毕竟代谢的活性产物的选择性没多高,从肝脏漏出去了就会有心脏和肌肉骨关节副作用。
    • Terns的TERN-501。目前还在临床一期,还没数据。临床前动物数据看降低LDL是劲儿挺大的,是个好兆头。(Resmitrom最开始本来是想做高血脂这个适应症的,后面才转头做NASH)
    • Aligos的ALG-055009。之前说今年会开始一期实验,然后做完之后想把项目卖给别人,目前还没听到啥动静儿。
  • 国内也有好几家在做,Ascletis, Eccogene等等。都还没有发布临床数据和动物数据,也就无法评论。
 
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  • 肝药酶ALT AST GGT数据都很漂亮,糖尿病HbA1c fasting glucose数据也很好,lipid指标HDL TG也很漂亮。
  • 缺点也非常明显,就是因为激活PPAR gamma引起的体重增加。这可能是让这个产品无法广泛应用的命门。临床上体重增加是绝对会增加心血管事件风险的。你这24周(不到半年)就增重快3公斤,别管医生愿不愿意开,患者肯定不愿意用药。
  • 另外这800mg和1200mg的剂量也挺奇葩的,这得多大的药片子。这个EC50表格应该能说明问题。就这样的烂桃也真给推的干到临床三期了,做小分子新药筛选的看完都得皱眉头。
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  • 三期预计2021年上半年开始,做72周,算上入组,能在2023年下半年做完算好的(欧洲企业的clincial operation都挺让人捏把汗的)。如果体重增加的问题是随着时间增加逐渐严重的,别管最后结果做的怎么样,除非是患者肝脏纤维化问题非常严重,否则在临床上使用的场景挺局限的。
  • PPAR这个靶点在做NASH也没几个了,Elafibranor三期失败,Seladelpar做NASH的高剂量安全性说的不清不楚,印度朋友的saroglitazar带着奇奇怪怪的临床数据在印度获批了,Zydus也没好意思拿这个NASH适应症太说事儿。
 
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  • 第一个成功的NASH三期试验,统计学差异+大样本都没问题。结果刚出来的时候,大家都纷纷说这结果对NASH领域是好事儿,OCA应该获批上市没问题,然后这个产品有效性还不咋地(低于25%),正好给众多的后期之秀乱拳打死老师傅的机会。没想到FDA冷冷的给扔了个CRL,搞得整个行业怨声载道,也搞得Intercept的创始人心灰意冷退二线了,随之各种CXO和VP们陆续另寻出路。
  • OCA的毛病说起来就多了,一是有效性太低,25%的应答率也就意味着临床上4个患者里一个有效,扔硬币还50%-50%呢。
  • 再有就是安全性问题了,LDL升高是非常大的隐患,虽然用他汀类药物可以控制住,但是毕竟临床上多了复杂性,更何况很多NASH患者可能已经在用降血脂药物了,因为用了OCA再去调整降血脂药物剂量听起来就很让医生头大。
  • 还有就是瘙痒问题,50%的瘙痒率太扎眼。临床上患者有50%的几率有瘙痒,同时只有25%的可能有效,医生开不开药先不说,NASH这么悄不做声没症状的疾病,患者依从性会非常低。
  • OCA目前还是前途未卜,等到今年年底代偿性纤维化的Ph3 REVERSE结果出来,如果能看到在重度纤维化患者中有好的效果,说不定可以定位于F3-F4重度纤维化患者另辟蹊径,毕竟这部分患者降纤维化的需求更强烈,副作用多一点也无妨。如果REVERSE出来结果不咋地,等到明后年的时候,之前Ph3 REGENERATE长期随访的数据也出来了,也说不定还能扳回一城。不过到那时候,OCA哪怕能上市,大概率也不是第一个上市的NASH药物。最好的情况也就是起个大早赶个晚集。
 
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  • 曾经FXR领域里“别人家的孩子”,从一开始就跟OCA划清了界限。OCA是胆汁酸结构,Tropi(TXR)是非胆汁酸结构,暗示说OCA的毛病TXR可能都没有。然后在Ph2里面看到了非常强的降低肝脏脂肪作用,暗示说OCA做不到的降肝脏脂肪,TXR也棒棒的,如果再一畅想,FXR整个靶点好像都能抗纤维化,这妥妥的就把TXR推到了FXR的老大哥位置。
  • 然后去年AASLD汇报活检数据,直接躺平了。降低肝脏脂肪还是挺棒的,肝药酶指标也很好,连体重降低都做出来了,但是活检数据啥也没看到,NASHresolution和Fibrosis improvement都拉垮了。而且更可怕的OCA的毛病倒是一个都没拉下,LDL升高还有,瘙痒不仅有,而且比例更高,都快70%。
  • 最近传言说是这个实验的活检片子都是一个人读的,读片子的主观性可能让结果偏差了很多。如果过一阵子诺华出来说“我们又找人重新读了一下片子,发现其实试验是成功的”咱们也别意外。不过哪怕有这么一出,FDA估计也不会同意让TXR直接开三期,估计还得重做Ph2b。
  • 与其这样,还不如先等自己联合用药的试验结果出来再说,而且FXR+SGLT1/2这个组合听起来还挺有意思的,尤其是SGLT1/2(SGLT2在肾脏,已有4个上市药物,SGLT1主要在消化道)。这个联合用药的试验结果最早要2023年出来,等到那时候再开三期,TXR最早能上市,无论是单药还是联合用药,都得到2026年之后了。
  • 其他FXR在临床里面的产品,都没有正经活检数据,就简单说几句
    • Cilofexor。Gilead没正经的给自己的FXR做过Ph2b试验就和ACC ASK1一起做了Combo Ph2b,结果看到Cilofexor是个总体效果挺弱的分子,虽然安全性问题比OCA小了很多,比如LDL和瘙痒,但是有效性非常拿不出手,无论是降低肝脏脂肪的PDFF还是活检数据。作为单药肯定是跑不出来,后面的出路是和ACC做FDC(fixed dose combination),完了还得和semaglutide连用。
    • EDP-305, Enanta的FXR长得跟OCA差不多,之前Ph2a的时候发现瘙痒问题跟OCA也差不多,但是biomarker数据还行,所以还不气馁,找了两个略低的剂量开了Ph2b试验。试验结果这个月就出来了(2021 Q2),到时候咱们再详细聊。Enanta还有另外一个backup program EDP-297,结构式和305完全不同,一期结果也是这个月出来。
    • MET-409,Metacrine的FXR降肝脏脂肪非常强,完胜其他FXR,包括TXR。但是还是有LDL和瘙痒问题,同时还发现了潜在的DDI问题,所以公司在平行的往前推back-up program MET-642,同时让MET-409和BI的SGLT2 Jardiance做个Ph2a联合用药。结果年底会出来,这是第一个FXR+SGLT2 combo study。
    • TERN-101,Terns的FXR目前在做Ph2a。在之前的Ph1试验中没有发现LDL升高和瘙痒问题,如果可以在Ph2a中做出类似安全性数据,那就会成为FXR这个靶点中最有前途的小分子。
  • FXR国内也好几家在做,Ascletis,Hepagene等等,看公告说是今年AASLD会发布数据,我们翘首以待。
  • FXR这个靶点,目前看最核心是要解决LDL升高和瘙痒的问题,这个机理本身应该是有抗纤维化效果的,所以有效性哪怕稍微弱一些,和其他降脂的小分子连用也能跑到终点线。毕竟小分子药物的联合用药才可能实现高应答率,从而可能成为未来的Standard of Care for NASH。
 

好,这回就聊这么多。

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