国内第二款细胞疗法即将上市,CAR-T是不是一门好生意?


国内第二款细胞疗法即将上市,CAR-T是不是一门好生意?

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7月30日,药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液(relma-cel)上市申请已完成生产现场核查,等待审批。继6月底复星凯特的益基利仑赛注射液(CD19 CAR-T)上市后,瑞基瑞基奥仑赛注射液有望成为国内第二款获批上市的CAR-T产品。

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CAR-T细胞疗法作为一种全新的癌症治疗手段,备受市场关注。自2017年以来,全球已有五款CAR-T细胞疗法获批上市,包括四款靶向CD19的CAR-T细胞疗法和一款靶向BCMA的细胞疗法,我国也于6月底迎来了首款靶向CD19的CAR-T细胞疗法。从靶点的角度,靶向CD19的CAR-T疗法正在扎堆,CD19 CAR-T究竟是不是一个优良的投资赛道,值得深思。

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(一) 上市冲刺


瑞基奥仑赛注射液(JWCAR029,Relma-Cel)是由药明巨诺研发的一款以CD19抗原为靶点的自体CAR-T疗法。药明巨诺是由药明康德与Juno公司联合创建,旨在成为专注于血液及实体瘤开发、制造和商业化的突破性细胞疗法的一体化平台。
 
从结构设计上,Relma-Cel使用了鼠源的scFv,scFv是较小的重组抗体形式,不但保留了原始免疫球蛋白对抗原的特异性,而且增强了肿瘤穿透力,但鼠源scFv可能存在一定的免疫原性。共刺激域采用了4-1BB,可促进线粒体生成,增强T细胞的呼吸作用和脂肪酸氧化,此外,与CD28共刺激域相比,采用4-1BB共刺激域的CAR-T细胞扩增较为温和,安全性有望提升。
 
2020年6月,药明巨诺向NMPA递交了瑞基奥仑赛注射液治疗弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)适应症的上市申请。在2020年ASH年会上,药明巨诺公布了瑞基奥仑赛注射液治疗DLBCL的关键性临床研究数据。在58例可评估的患者中,客观缓解率为75.9%,完全缓解率达51.7%,6个月DoR、PFS和OS分别为60%、54.2%和90.8%。不良事件方面,3级及以上CRS率达5.1%,NT毒性达5.1%。总的来说,无论从临床疗效抑或安全性的角度,瑞基奥仑赛注射液表现均十分优异。
 

(二) 混战在即

尽管距离国内首个CAR-T细胞疗法上市不足两个月,但CAR-T的研发正面临着高度同质化,靶点扎堆等问题。据毕马威统计,2020年,国内开展CAR-T细胞疗法的临床试验数量已达335个,5年间翻了十倍。而以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法更是扎堆严重,占CAR-T细胞疗法的40%。
 
从研发的角度,尽管以CD19为靶点的CAR-T疗法临床风险相对较低,毕竟已有数款产品成功上市示范,但这些产品在未来商业化阶段可能面临极其激烈的竞争。头3-5个上市的产品凭借先发优势,快速抢先占领市场,后来者若缺少产品的独特优势,往往只能在夹缝中生存,抑或通过惨烈的价格战分割部分市场份额。换言之,后来者通常难以享有增量的红利,更多的是存量的博弈。
 
此外,CAR-T产品商业化之路较为滞缓,短期内对企业的业绩贡献十分有限。Yescarta作为CAR-T产品中的佼佼者,上市3年时间仅带来了12.83亿美元的业绩,价格高昂仅仅是原因之一,产能瓶颈则是制约CAR-T发展的另一个重要因素,正如BMS首席商务官在2021年中期财报电话会上表示,制备细胞疗法的病毒载体短缺,导致公司CAR-T产品存在供应缺口,这一问题始终困扰着全球CAR-T细胞疗法制造业。
 
除了CAR-T产品间的竞争,以Blincyto为代表的CD3×CD19双抗,以Zynlonta为代表的CD19 ADC均是CD19 CAR-T疗法潜在的竞争者。而驯鹿医疗、传奇生物等更是布局了CD19×CD22 双靶点CAR-T疗法,在未来或对CD19 CAR-T产品带来巨大的冲击,毕竟双靶点较单靶点特异性更强,有望显著降低单靶点治疗导致的疾病进展和复发。
 

(三) 前景展望

除了未来可能面临的激烈竞争,自体CAR-T细胞产品亦暴露出制备时间过长,病人无法适用等问题。从行业未来发展的角度,异体CAR-T细胞产品和双靶点CAR-T细胞产品有望缓解这些问题。
 
制备时间过长:目前,在良好GMP环境下,自体CAR-T细胞的制备通常需要2-4周。前几年诺华的Kymriah销售始终不及吉利德的Yescarta,核心因素在于制备周期较长,制备效率较低。2018年,当吉利德将Yescarta的制备周期控制在2周内时,Kymriah仍需3-4周的制备时间。
 
病人无法适用:临床研究发现,自体CAR-T疗法治疗的失败率达5%-14%,失败的原因包括病毒的感染、自体T细胞的糟糕质量、前线自体CAR-T疗法的失败等,例如部分癌症患者体内淋巴细胞基数较低,自体修饰T细胞的扩增和生产难度较大。
 
针对这些亟待解决的问题,异体CAR-T细胞疗法和双靶点CAR-T细胞疗法有望破局。异体CAR-T细胞为通用型(Off-the-shelf)的细胞疗法,有望大大缩短制备周期,是CAR-T疗法未来重要的发展方向。亘喜生物的GC007g是一款异体CD19 CAR-T产品,适应症为急性淋巴白血病(ALL)。Ⅰ期临床试验结果显示,GC007g治疗ALL的ORR达84.6%(13/14),MRD-CR达76.9%。从疗效的角度,GC007g较自体CAR-T疗法亦存在潜在的优势。
 
但异体CAR-T疗法存在GvHD风险,如GC007g的GvHD风险达14.3%。对此,亘喜生物的TruUCAR平台通过敲除TCR降低GvHD风险,科济药业的THANK-uCAR平台通过破坏TCR和β2微球蛋白(B2M)的基因组位点,以消除TCR或B2M的表达。
 
双靶点的CAR-T疗法有望降低单靶点治疗导致的疾病进展和复发。临床发现,部分患者接受CD19 CAR-T治疗后出现疾病进展或复发,可能是源于肿瘤细胞表面CD19靶点的丢失或表达减少。与CD19类似,CD22亦特异性表达于多种B细胞表面,通过采用CD19和CD22复合靶向CAR-T疗法,理论上可降低治疗后单个靶点丢失导致的肿瘤逃逸风险,进一步降低疾病复发。
 
驯鹿医疗的CT120是一款靶向CD19和CD22双靶点的全人源CAR-T疗法,CT120与靶细胞膜上的CD19和CD22抗原结合后,释放颗粒酶/穿孔素直接杀伤靶细胞,同时释放细胞因子刺激CAR-T细胞扩增,以持续发挥抗肿瘤作用。2021年7月29日,CT120获临床试验默示许可,拟开发包括B细胞淋巴细胞白血病(B-ALL)和B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)在内的两个适应症。
 

(四) 小结

随着药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液(relma-cel)完成生产现场核查,上市指日可待。但CD19 CAR-T细胞疗法的研发目前存在靶点扎堆、同质化严重等风险,此外,自体CAR-T疗法制备周期较长、病人无法适用等问题亦阻碍着行业的快速发展。未来,异体CAR-T细胞疗法、双靶点CAR-T疗法有望破局,给晚期肿瘤患者提供更佳的治疗方案。


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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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