专家介绍：颜 苗
副主任药师，博士生导师。中南大学湘雅二医院科研部副主任， 湖南省毒物咨询中心副主任。中南大学湘雅药学院博士，美国伊利诺伊大学芝加哥校区博士后。从事临床药学研究与实践、医学科研管理，主攻治疗药物监测与临床毒理( TDM&CT)，研究兴趣为PG/PK/PD个体化精准用药、中毒与药物损伤防治、抗肿瘤临床转化研究。先后主持国家自然科学基金项目3项，参与8项;主持省部级课题2项。发表科研论文90余篇，其中以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇。获发明专利授权5项。
担任国际治疗药物监测与临床毒理学会( IATDMCT)理事( 全球12人)、中国药理学会治疗药物监测研究专委会青委会主任委员、湖南省医学会临床药学专业委员会青委会副主任委员;国家自然科学基金项目评审专家;《 中国医院用药评价与分析》杂志青年编委会副主编。2013 年荣获“中国医院药学优秀青年药师奖”。2016 年荣获“中国药学会-施维雅青年医院药学奖”。多次受邀在国际IATDMCT年会(澳大利亚、日本、巴西等)主持会议并作学术演讲。
正文
肾移植受者联合用药对他克莫司影响及其剂量调整策略
赵翊畅，侯静静，颜苗 *
（中南大学湘雅二医院药剂科，湖南 长沙 410010）
[摘要]肾移植后患者极易出现不同类型的排斥反应，他克莫司是临床最主要的免疫制剂。但他克莫司代谢个体差异明显，同时因为侵袭性操作以及受者长期处于免疫抑制状态等，极易发生肾移植受者真菌感染，临床上常同时给予抗真菌感染药物如伏立康唑治疗。已知伏立康唑与他克莫司间存在明显的药物间相互作用，可引起严重的药物不良反应。因此，联合用药需要格外关注他克莫司血药浓度变化，应及时调整剂量。重点讨论肾移植受者他克莫司和伏立康唑联合使用的必要性及相互作用，其他药物对他克莫司代谢的影响，以及肾移植受者他克莫司剂量调整策略，旨在为临床治疗方案的合理制定提供参考。
他克莫司（tacrolimus，TAC 或 FK506）是一种有效的钙调磷酸酶抑制剂，能显著降低器官排斥反应的发生 [1]。目前，TAC 与霉酚酸酯、糖皮质激素联合使用可以在近 60% 的患者中维持免疫抑制方案，相比环孢素 A 能显著提高患者的生存率和生活质量，且不良反应更少，因而普遍被应用于临床 [2]。TAC 主要经细胞色素 P450 酶（cytochrome P450，CYP450）代谢，受多种因素影响，个体间代谢差异很大，其中药物相互作用是重要因素之一，尤其当TAC 与肝药酶抑制剂伏立康唑联用会使其血药浓度明显改变。在体外实验中，伏立康唑对他克莫司的代谢抑制可达 50%，加剧了 TAC 药物不良反应，因此接受伏立康唑治疗的移植受者需要密切监测血药浓度并调整他克莫司的剂量 [3]。
1 他克莫司代谢的个体差异
1.1 他克莫司的群体药代动力学特征
TAC口服后可被快速吸收，0.5~1 h可达峰浓度，其生物利用度低并且个体间差异大（平均值 25%，范围 4% ~ 89%），半衰期（t1/2）为 3.5 ~ 40.5 h，与蛋白质的结合率超过 99%，主要与 α-1-酸性糖蛋白和高密度脂蛋白结合，在红细胞和血浆的分布分别为 95% 和 2%。
Campagne 等 [1] 对既往 20 年里发表的 63 篇TAC 非线性混合效应模型的研究进行了分析，发现大多数研究的群体集中在成人和儿童的肾、肝移植，50% 以上的群体药代动力学研究采用了一房室模型和延迟吸收的二房室模型。但是他克莫司对不同人群中的药代动力学存在差异，需要针对不同人群进行研究，以更好地服务临床。
CYP3A5、PPARA、SLCO1B1 及 ABCB1 等被认为是持续影响 TAC 清除率的重要协变量。红细胞压积（HCT）、C- 反应蛋白、降钙素原等协变量被确定为他克莫司药代动力学个体间变异性的来源 [4-9]。但是由于不同的研究设计，以上研究结果并不完全一致。因此，需要更多的分析来进一步评估这些协变量的潜在影响，以更好地指导他克莫司剂量优化。
1.2 基因多态性
人类的 CYP3A4/5 和 ABCB1 基因多态性可能对他克莫司的代谢和转运有较大影响。CYP3A4/5 是他克莫司的主要代谢酶，其基因多态性导致不同患者在给予相同剂量的药物后的血药浓度差异较大 [10]。针对 CYP3A5*3 各基因型（GA、GG、AA）的一项研究发现，GG和GA型突变者血药浓度、每日剂量（D）、谷浓度/每日剂量（C/D）均显著高于野生型 AA 型患者，从而导致了患者出现疗效差异和不良反应 [11]。Zhao 等 [12] 评估了 16 个药代动力学模型的外部可预测性并分析了潜在的影响因素，认为相关协变量包括 CYP3A5*3 多态性，可促进他克莫司剂量的个体化 应 用。Zhu 等 [13] 研 究 证 实， 相 比 于 CYP3A4 和POR*28 基因，协变量 CYP3A5*3 起着更重要的作用，可影响他克莫司的清除率/生物利用度（CL/F）。ABCB1 作为 P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的编码基因，其多态性可造成人类靶细胞对底物外排能力产生差异，他克莫司就是 P-gp 的底物之一，P-gp能够阻止他克莫司在淋巴细胞内蓄积，提示他克莫司易受药物间相互作用的影响。
1.3 病理生理因素
Zhao 等 [12] 研究显示，术后时间和 HCT 是影响他克莫司药代动力学模型外推的相关协变量。HCT是影响血液黏度的重要因素，血液黏度随 HCT 的增加而迅速增高，反之则降低。各种原因所致的体内水分减少如大量呕吐、腹泻及大面积烧伤后有大量创面渗出液等均可导致 HCT 增高，而各种贫血或血液稀释时 HCT 减少。理论上，当 HCT 水平较低时，未与红细胞结合的游离他克莫司增多，分布体积（V/F）减少，清除率升高，从而影响治疗效果和不良反应的发生率 [14-15]。另外，Wang 等 [16] 在肾移植儿童受者中建立的药代动力学模型显示，CL/F 与（HGB/97）-0.508 呈正比，即血红蛋白（HGB）上升可减慢他克莫司的消除。
2 他克莫司与伏立康唑的相互作用
2.1 伏立康唑的广泛应用
伏立康唑为三唑类抗真菌药氟康唑的衍生物，可抑制 CYP450 介导的 14-α 甾醇的脱甲基作用，从而抑制真菌麦角甾醇的合成，而后者是真菌浆膜的必需组成部分。伏立康唑抗菌谱广，活性强，正逐步成为治疗侵袭性曲霉菌感染（invades aspergillusinfection，IA）和其他真菌感染的首选药物 [17]。故伏立康唑主要作为一线抗真菌药物，适用于免疫缺陷患者的严重真菌感染治疗，适于肾移植受者联合用药，但其与他克莫司存在药物间相互作用，与他克莫司联用时需控制用量。
2.2 他克莫司与伏立康唑相互作用机制和影响
CYP3A 酶是伏立康唑和他克莫司的主要代谢酶之一，伏立康唑可通过抑制真菌细胞膜上的CYP3A4 酶，损伤真菌细胞膜，改变其通透性，进而引起他克莫司代谢减慢，血药浓度升高 [18]。另外，他克莫司是 P-gp 的底物之一，P-gp 能够阻止他克莫司在淋巴细胞内的蓄积。Wakieć 等 [19] 研究发现，药物转运蛋白 CaMdr1p 是酵母菌 P-gp 的同源物，伏立康唑能与 CaMdr1p 发生作用，和其他药物有效竞争其介导的主动外排。Weiss 等 [20] 研究证实，伏立康唑能轻度抑制人类 P-gp 活性。因此，伏立康唑可通过抑制肝脏内 CYP3A4 酶和 P-gp 活性，使他克莫司在肝脏内的消除受阻，造成药物蓄积，引起他克莫司的血药浓度升高。
研究显示，与他克莫司单独用药相比，联用伏立康唑后，他克莫司的 CF/L 下降 65% [21]，稳态谷浓度升高 17.52% [22]，且平均谷浓度/每日剂量（C0/D）增长 459.86% [23]。
研究发现，与单用他克莫司比较，静脉注射和口服联用伏立康唑分别使他克莫司的 C0/D 增加了642.1% 和 994.1% [24]。有研究显示，1 例肾移植术后合并肺部真菌感染的患者联用伏立康唑和他克莫司后，他克莫司血药浓度超过 30 μg · L-1，然后根据治疗药物监测（TDM）结果逐步调整他克莫司剂量为原来的 1/5（由 5 mg/次，bid 调至 1 mg/次，bid），血药浓度重新达到目标范围，达到了良好的治疗效果，并避免了不良事件的发生 [25]。
2.3 伏立康唑不同给药途径对他克莫司的影响
肝移植术后患者联合应用他克莫司和伏立康唑的研究显示，口服伏立康唑可使他克莫司的 C0/D 比静脉注射伏立康唑时增加 47.6%，认为口服伏立康唑联合用药时他克莫司具有更高的生物利用度 [24]。Spriet 等 [26] 研究显示，他克莫司用药方案（1 mg/ 次，bid）不变，第 21 天仅使伏立康唑从静脉注射转为口服，可使他克莫司血药浓度水平升高约 33%。另外，他克莫司的剂型可能也是影响其血药浓度的因素之一。
3 他克莫司与其他药物的相互作用
他克莫司主要通过 CYP3A5 代 谢， 其 次 为CYP3A4。他克莫司治疗窗窄，生物利用率低，且个体之间用药差异大，在某些人群的器官移植如儿童的活体肝脏移植中甚至需要同时考虑供受体基因对他克莫司药代动力学的影响 [27]。确定他克莫司与其他药物联合使用时药物间相互作用，将有助于临床个体化给药。
3.1 他克莫司与质子泵抑制剂的相互作用
质子泵抑制剂类药物（proton pump inhibitors，PPIs）主要包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑等，主要用于治疗消化性溃疡和反流性食管炎。器官移植患者为预防胃肠道并发症常常合用PPIs。PPIs主要通过CYP2C19代谢，如果该 CYP2C19 和 CYP3A5 的基因型发生突变，则CYP3A4 成为 PPIs 和他克莫司主要的代谢途径，根据“代谢酶竞争”假说，此时两药的共同竞争可减少他克莫司的清除率，进而增加他克莫司的血药浓度 [9]。
目前，他克莫司与奥美拉唑的相互作用研究结论尚存在争议。一项用药前后对照试验中，28 例肾移植患者常规应用他克莫司，联用奥美拉唑阶段时他克莫司的血药浓度与联用安慰剂相比临床效果并无明显差异 [28]。但也有研究显示，1 例联用他克莫司与奥美拉唑患者他克莫司血药浓度迅速上升，并出现移植肾损伤 [29]。已知该患者的 CYP2C19与 CYP3A5 均 为 慢 代 谢 型， 考 虑 到 亚 洲 人 群 中CYP2C19 慢代谢型基因频率较高（12% ~ 22%），中国人绝大多数为 CYP3A5 慢代谢型（*1/*3 型、*3/*3 型占总人群共约 95%）[30]，基因多态性产生的影响更加广泛，因此临床上必要时应检查相关酶的基因型，注意个性化给药，适当降低给药剂量或频次，避免由于药物间相互作用产生不良反应。当基因型未知时，为了避免药物相互作用，可考虑选择泮托拉唑或雷贝拉唑作为替代药物 [31]。
兰索拉唑的主要代谢酶为 CYP3A4。研究显示，与 CYP3A5 正常代谢型相比，慢代谢型患者中他克莫司主要经 CYP3A4 代谢，与兰索拉唑相比对CYP3A4 的竞争更强，导致他克莫司 C0/D 较高 [32]。但另有研究发现，肾移植受者他克莫司与兰索拉唑联用后，CYP2C19 与 CYP3A4 酶各代谢型之间他克莫司 C0/D 值 [33]、AUC 和 Cmax[34] 均无统计学差异。Isoda 等 [35] 发现，联用兰索拉唑组患者与非联用组应用相同剂量的他克莫司（3.2 mg·d-1）且 CYP2C19不同代谢型的人数分布无统计学差异，但联用组的他克莫司血药浓度却明显高于非联用组。综上，目前尚不清楚他克莫司与兰索拉唑的相互作用是否与CYP3A5 和 CYP2C19 代谢酶的基因型存在相关性，需进一步研究确认。
雷贝拉唑的代谢近 80% 经非酶途径，仅少部分依赖 CYP2C19 与 CYP3A4 [36]。雷贝拉唑与他克莫司的药物间相互作用可能较弱 [37]。然而，有研究显示，与其他代谢型相比，CYP2C19 与 CYP3A4 两酶均为慢代谢型的患者联用雷贝拉唑所需剂量最少，提示两酶基因型的不同影响他克莫司的代谢 [38]。
他克莫司与埃索美拉唑的相互作用研究较少。研究显示，一例 18 岁肝移植女患者，术后使用他克莫司预防排斥反应且血药浓度在正常范围内，术后 8个月联用埃索美拉唑时他克莫司血药浓度大幅上升，出现不良反应，停药后 4 d 他克莫司血药浓度大幅下降，基因检测结果显示该患者为 CYP2C19*1*1 快代谢型 [39]，但相关文献较少，尚不能解释两者联用导致的他克莫司血药浓度上升现象的具体原因。
泮托拉唑与他克莫司的相互作用研究较少。有研究认为，泮托拉唑对他克莫司的血药浓度影响较小 [32]，但缺乏代谢酶基因数据，且该研究仅纳入 12例患者，样本小，尚无法确定二者关系。
沃诺拉赞（vonoprazan）是 2014 年在日本上市的一种新型 PPI，经 CYP3A4 代谢。有研究发现，从联用雷贝拉唑改为沃诺拉赞后，他克莫司的 C0/D显著提高，肝肾功能指标部分轻微上升但均仍在正常值范围内，提示肾移植受者联用安全 [40]。
3.2 他克莫司与部分钙离子通道阻滞剂的相互作用
非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫䓬等钙离子通道阻滞剂均是 CYP3A 酶的底物，可与他克莫司共同竞争酶活性位点，升高他克莫司血药浓度。肾移植后高血压患者联用地尔硫䓬和他克莫司治疗第 14 天，他克莫司的 C0/D 增加47.7%，提示临床联用此类药物时应适当减少他克莫司的剂量 [41]。
3.3 他克莫司与五酯胶囊（五酯片）的药物间相互作用
五酯胶囊（五酯片）主要成分为华中五味子，有效成分为五味子甲素，可用于慢性或迁延性肝炎谷丙转氨酶升高患者的治疗。由于五酯胶囊（五酯片）的护肝功效，国内常常将其与他克莫司配伍用于预防器官移植患者术后治疗中可能出现的药源性肝损伤。在肾病综合征患儿的治疗中，他克莫司（35 μg·kg-1，bid）单独应用或他克莫司（6 μg · kg-1，bid）联用五酯胶囊为最佳给药方案，五酯胶囊对他克莫司的增效作用明显，且不良反应少，用药更加安全，但该报告缺乏转运、代谢有关的基因型测定结果 [42]。
3.4 他克莫司与其他药物间相互作用
氯吡格雷经 CYP2C19 代谢，故联用他克莫司时两药相互作用机制与奥美拉唑相同。抗菌药物如克林霉素、红霉素等为 CYP3A4 酶的底物，联用他克莫司时均能提高他克莫司的血药浓度。其中红霉素是 CYP3A4 酶的不可逆抑制剂，若较大剂量使用，即使停药也需一定时间才能使得机体 CYP3A4酶代谢活性恢复 [30]。环孢素也是一种常用的钙调磷酸酶抑制剂。研究显示，抗抑郁药氟西汀能显著抑制环孢素经 CYP3A4 与 CYP3A5 的代谢；圣约翰草（贯叶连翘）提取物在体外亦能显著抑制环孢素经CYP3A4 的代谢，两者均可影响他克莫司的代谢，因此他克莫司与这 2 种药联用时建议监测他克莫司的血药浓度 [43]。CYP3A5*3/*3 基因型肾移植受者合用氟康唑可显著升高他克莫司的血药浓度 [44]。研究显示，肾移植受者联用他克莫司与利伐沙班时他克莫司谷浓度较稳定（3 ~ 13 μg · L-1），但仍应谨慎监测其血药浓度 [45-46]。
4 肾移植受者他克莫司的剂量调整策略
首先，国内临床中他克莫司的用药主要依托TDM 技术。临床医师往往参考相关指南，如 2010年中华医学会器官移植学分会制定的《他克莫司在临床肾移植中的应用指南》和 2016 年《中国肾移植受者免疫抑制治疗指南》均推荐他克莫司口服剂量为 0.05 ~ 0.25 mg · kg-1 · d-1 [47]，或全球肾病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO) 推出的《KDIGO 临床实践指南：肾移植受者的诊治》[48]，结合临床经验选择最初剂量，再根据 TDM 结果不断调整给药剂量以达到目标血药浓度 [49-50]。
其次，应根据患者年龄、性别、体质量指数等人口生物学因素调整用药剂量。对于体质量较轻和 CYP3A5 快代谢型患者，他克莫司的起始剂量应较高。
联合用药需要格外关注他克莫司血药浓度变化。地尔硫䓬可提高他克莫司的血药浓度，显著提高其 C0/D 水平，两者联用时应降低他克莫司的用量 [41]。若肾移植受者出现腹泻，则应预防性减少他克莫司剂量至腹泻前的1/2~2/3，甚至停用他克莫司，并需密切监测他克莫司谷浓度变化 [51]。
5 结语
基于他克莫司的免疫抑制治疗是肾移植受者的有效选择，且因受者病情复杂，为预防和治疗真菌感染和其他并发症常需联用伏立康唑等其他药物，但他克莫司代谢的个体差异大，联合用药极易发生显著的药物间相互作用，这可能升高他克莫司血药浓度，导致严重不良反应。因此，临床联合应用时应个体化综合考虑联合用药对他克莫司的影响，再根据TDM结果及时调整剂量以达到目标血药浓度，促进他克莫司临床个体化治疗方案的合理制定。
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