自免明星靶点IL-17:从发现到靶向治疗

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— 前言 —

IL-17(IL-17A,CTLA-8)于1993年首次被克隆,但随后的近十年其功能一直未研究清楚。

2005年,一个新的以IL-17的表达为特征的CD4+T辅助细胞(Th)群体的发现, 使IL-17开始受到重视。

这个亚群后来被称为“Th17细胞”,尽管Th17细胞通常被认为是IL-17的主要来源,但CD8+细胞也被证明能产生这种细胞因子,并被称为“Tc17”。

此外,许多先天免疫亚群也能产生这种细胞因子,包括先天作用的淋巴细胞,如γδ-T细胞,一些自然杀伤T(NKT)细胞和TCRβ+自然Th17细胞。

随着研究的深入,人们发现IL-17的促炎特性是其宿主保护能力的关键,而另一个方面,不受限制的IL-17信号也与自身免疫性疾病和癌症进展相关。
2016年,针对IL-17A的抗体(secukinumab和ixekizumab)被批准用于治疗中重度斑块型银屑病。尽管强直性脊柱炎和银屑病性关节炎的试验有很好的数据,但IL-17阻断剂对其他疾病的疗效却不那么显著。
因此,尽管靶向IL-17已经是治疗某些疾病的有效方法,但对IL-17局部及全身作用的机制还需要进一步深入的研究。

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IL-17的种类与结构

IL-17家族由六种结构相关的细胞因子IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F组成。IL-17A和IL-17F是最密切相关的,在连锁基因上共同表达,通常由17型细胞共同产生。

类似地,IL-17R家族包含五个受体亚单位,IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE。

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来源参考文献1

IL-17RA是其他几种IL-17家族配体共同使用的受体。IL-17和IL-17F以同二聚体或异二聚体的形式存在,各种形式的细胞因子通过特异性二聚体IL-17RA和IL-17RC受体复合物诱导下游信号。

IL-17R家族的成员都表达一种被称为成纤维细胞生长因子和IL-17R(SEFIR)的结构域基序。

Act1,一种IκB激酶和应激激活蛋白激酶(CIKS)的连接分子,是激活所有已知的IL-17依赖性信号通路所需的一种独特的细胞质适配器。Act1包含一个SEFIR结构域,并通过同型SEFIR与IL-17RA和IL-17RC相互作用。

除了SEFIR结构域外,IL-17RA的突变研究还鉴定出IL-17RA信号功能所需的非保守区域,该区域为延伸至SEFIR以外的约100个残基,称为“SEFIR延伸”(SEFEX)

对IL-17RA胞质结构域进行的X射线晶体学研究证实,SEFIR和SEFEX区域共同构成一个单一的复合结构基序。在其他IL-17R家族成员中也存在SEFIR结构域,尽管它们的功能尚未明确。

IL-17RA的胞内尾部还含有一个与SEFIR/SEFEX不同的远端结构域,因为对该基序的首次研究是基于与转录因子CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)β活化的相关性,因此,该区域被命名为“C/EBPβ激活域”(CBAD)

后来的研究表明CBAD与两种信号抑制剂TNF受体相关因子3(TRAF3)和泛素编辑酶A20有关。因此,IL-17RA在胞内端至少有两个结构和功能上离散的信号传导域,控制下游信号传导事件。

此外,IL-17R家族成员的细胞外区域包含两个纤维连接蛋白III样(FN)结构域,这些结构域介导蛋白质相互作用以及配体结合。

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IL-17的信号通路

IL-17R信号通路与IL-1R/TLR信号通路有许多共同的特点,跟IL-1Rs与TLRs受体类似,IL-17A也通过激活NF-kB、MAPK诱导下游基因。

但IL-17A只能微弱地激活NF-kB, 通过基因芯片筛选IL-17A诱导的下游基因, 人们又发现了另外的转录因子C/EBPβ和C/EBPδ。

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来源参考文献2

除了通过从头转录启动炎症基因外,IL-17还通过控制mRNA的稳定性促进大量基因靶点的表达。

实际上,mRNA稳定性似乎是IL-17与其他细胞因子如TNF-α协同作用的机制之一。此外,IL-17诱导的许多炎症细胞因子和趋化因子本质上是不稳定的,由于IL-17对NF-κB的刺激性较差,仅适度诱导炎症基因的转录,因此其通过控制IκBζ等因子间接控制炎症基因表达的能力是IL-17介导炎症的基本特征。

泛素相关的翻译后修饰在IL-17信号的负性调节中起主要作用。

E3泛素连接酶如Act1和TRAF6是IL-17途径的中枢激活剂,含β-转导蛋白重复序列的蛋白质(β-TrCP)是一种F盒E3泛素连接酶,在长时间刺激下泛素化K48泛素链识别的磷酸化Act1,从而触发Act1降解并限制IL-17活性。

此外,热休克蛋白90(Hsp90)是一种有助于蛋白质折叠和组装的伴侣,在蛋白质水平上维持Act1的完整性。Hsp90的抑制导致Act1的蛋白酶体降解,从而下调IL-17的活性。

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来源参考文献2

此外,泛素连接酶也通过竞争共同的底物/复合物影响信号转导。

尽管其泛素连接酶活性的影响尚不清楚,但TRAF3和TRAF4都是IL-17信号的抑制剂,TRAF3与IL-17RA中的CBAD结构域结合并干扰IL-17RA-Act1的相互作用。

相反,TRAF4与TRAF6竞争Act1上TRAF结合位点的占有率。

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IL-17的靶向治疗

IL-17和Th17细胞对多种疾病的贡献是其临床靶向性的基础。靶向IL-17有多种选择,包括直接和间接的作用,涉及到一些的产品已经上市。

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来源参考文献3

靶向IL-17的最直接方法是使用抗IL-17A的抗体,如secukinumab和ixekizulmab;另一种方法是阻断IL-17RA,如brodalumab单抗。

此外,抗IL-17A和IL-17F的双特异性抗体bimekizumab以及抗IL-17A和TNFα的双抗都已经进入临床阶段。

Secukinumab和ixekizumab已批准用于治疗银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎,brodalumab被批准用于治疗银屑病。这些药物均没有被批准用于类风湿关节炎(RA),因为临床试验显示反应程度的高度异质性,可能是由不同的遗传背景所致。

此外,一些间接针对IL-17的产品也已经上市,这些包括IL-6、IL-1或IL-23的抑制剂,影响Th17细胞分化。用小分子靶向RORc或给予IL-2也可以恢复Th17和Treg之间的平衡。到目前为止,这些靶向IL-17的治疗方法耐受性相当好。

除银屑病、银屑病性关节炎和强直性脊柱炎外,其他疾病的临床试验也在进行中或计划中,包括皮肤病,如特应性皮炎、盘状狼疮、坏疽性脓皮病和化脓性汗腺炎,以及系统性疾病,如巨细胞动脉炎、狼疮性肾炎,非酒精性脂肪肝、1型糖尿病和最近的COVID-19。

— 小结—

在过去的25年里,IL-17已经从一种新发现的细胞因子转变为一种被批准用于治疗炎症性疾病的方法。我们对IL-17的理解也已经从局部作用扩展到全身作用。

提高靶向性还有待澄清的一个关键问题是了解其对疾病异质性的贡献,这对于选择IL-17驱动的疾病患者至关重要。未来这种个性化的治疗可能会提高对IL-17靶向治疗的反应。

参考文献:

1. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):892-906.

2. IL-17 Signaling:The Yin and the Yang. Trends Immunol. 2017 May;38(5):310–322.

3. Local and systemic effects of IL-17 in joint inflammation:a historical perspective from discovery to targeting. Cell Mol Immunol. 2021 Apr;18(4):860-865.

BiG专栏作者

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