后PD-(L)1时代：开启第二波热潮的免疫新靶点

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后PD-(L)1时代：开启第二波热潮的免疫新靶点

第一波肿瘤免疫疗法开发的靶点瞄准到了免疫检查点，并产生了像默沙东的Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）和百时美施贵宝Opdivo （nivolumab，纳武利尤单抗）这样的PD-1抑制剂重磅炸弹。

后PD-(L)1时代：开启第二波热潮的免疫新靶点

如今，新一波肿瘤免疫疗法靶点的浪潮包括第二代检查点抑制剂以及与多种新兴免疫靶点相互作用的药物。生物制药行业能否在新一轮肿瘤免疫疗法的竞争中找到新的“PD-1抑制剂”潜质的重磅炸弹吗？

靶向肿瘤微环境

正如纽约癌症研究所(Cancer Research Institute)的首席执行官和科学事务主任吉尔·奥多内尔–托尔米（Jill O’Donnell-Tormey）所说：“肿瘤学研究的未来就是了解肿瘤微环境，我们一旦了解免疫靶点与杀死癌症的T细胞的相互作用，以及真正了解了肿瘤的微环境，我们就可以对其进行调节。”因此，针对肿瘤微环境开发相应的免疫疗法已成为近年来研究的热点之一。

2020年9月1日，吉利德宣布与Jounce Therapeutics达成协议，获得后者JTX -1811项目的独家授权。

JTX-1811是一种处于临床前的单克隆抗体，旨在选择性清除具有免疫抑制能力的肿瘤浸润性调节性T（TITR）细胞（Treg）。JTX-1811的靶点CCR8是一种在TITR细胞上富集的趋化因子受体，该受体通常可帮助肿瘤逃避免疫系统的检测。靶向CCR8可以通过耗竭肿瘤浸润的Treg细胞，以增强抗肿瘤免疫。

根据协议条款，吉利德将向Jounce支付8500万美元的预付款，并进行3500万美元的股权投资。此外，Jounce有望未来基于临床、监管和商业里程碑获得高达6.85亿美元的后续付款。

吉利德和Jounce达成的交易显示，生物制药公司对Treg的兴趣正在不断增加。两年前，2018年9月罗氏以8100万美元的价格收购了Tusk Therapeutics，后者是一家研究Treg消耗的临床前公司，Tusk的在研靶向Treg的靶点CD25抗体药物αCD25NIB，可消除肿瘤中的Treg细胞，这款抗体和PD-1或者PD-L1抗体联合，有望大大提高治疗效果。Tusk的另一款在研抗体药物CD38是一款全新的免疫检查点抑制剂CID-103/TSK011010，很可能成为PD-1和PD-L1之后的新一代药物。2019年4月，凯信远达医药(CASI)从Black Belt Therapeutics公司（Tusk新组建公司）引进TSK011010。

TJ210是天境生物授权自MorphoSys公司的HuCAL Platinum技术并合作开发的一种用于治疗癌症的新型C5aR单克隆抗体。在肿瘤微环境中，C5a作为一种趋化因子，招募表达C5aR1的免疫抑制性细胞，如髓源性抑制细胞、中性粒细胞和M2型巨噬细胞等迁移至肿瘤部位，从而改变肿瘤微环境进一步抑制机体免疫细胞对肿瘤的攻击，促进肿瘤发生及进展。2019年10月，TJ202获中国国家药品监督管理局（NMPA）Ⅱ期临床和Ⅲ期临床试验许可，适应症为复发或难治性骨髓瘤。

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TIGIT：罗氏能否以此反超？

同样具有“PD-1”潜力的另一种引起免疫肿瘤学界关注的新兴免疫靶点是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）。TIGIT在淋巴细胞上表达，并已显示出与肿瘤细胞上的CD155相互作用以抑制抗癌免疫细胞。

默沙东在2018年报告称，在一项正在进行的Ⅰ期临床试验中，将其开发的TIGIT单抗MK-7684与Keytruda联合用于晚期实体瘤，可使40％患者的病情稳定。默沙东的MK-7684目前已启动了多项与Keytruda联合用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤的Ⅱ期研究项目。

作为免疫肿瘤学领域的主要竞争者，百时美施贵宝也在TIGIT靶点进行了布局，其开发的BMS-986207也正在进行作为单一疗法，以及与Opdivo 联合治疗多种肿瘤研究。此外，吉利德与Arcus的交易也包括一个抗TIGIT候选抗体AB154，用于治疗非小细胞肺癌也已进入Ⅱ期临床试验。

然而，TIGIT阻断剂领域真正的领导者是罗氏，该公司押注TIGIT，以期扭转目前与默沙东和百时美施贵宝在免疫肿瘤学领域竞争的落后局面。2020年5月，在美国临床肿瘤学会虚拟年会上，罗氏下属基因泰克公司报告称，其抗TIGIT抗体候选物tiragolumab与其已上市的PD-L1阻断剂Tecentriq(atezolizumab，阿替利珠单抗)联合，31％的非小细胞肺癌患者肿瘤缩小，轻松击败了Tecentriq单独治疗。目前tiragolumab已率先进入到Ⅲ期临床试验。

值得一提的是，我国也有多家企业在该靶点进行了布局，如信达生物的IBI939已于2020年1月获得CDE默示临床试验许可，适应症为晚期肿瘤（血液肿瘤和实体瘤）；百济神州在研TIGIT单克隆抗体BGB-A1217已在中国和澳大利亚启动一项BGB-A1217联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的Ia/Ib期临床试验，以研究联合用药安全性、耐受性、药代学以及初步抗肿瘤活性。

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CD47：阻断癌细胞“别吃我”信号将成真

越来越多的证据表明肿瘤会利用CD47逃避免疫攻击，然而尽管长期以来业界一直对免疫靶点CD47感兴趣，却迟迟难以打破僵局。问题是，阻断CD47会导致危险的血液学副作用。

现在，多家公司都表示他们的抗CD47药物已经达到理想的风险收益特征， ALX Oncology公司便是其中一员。该公司在2020年2月的C轮融资中筹集了1.05亿美元。2020年3月FDA还授予ALX148两个快速通道资格认定(FTD)，用于一线治疗头颈部鳞状细胞癌患者，以及二线治疗HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者。目前，ALX Oncology正在将其靶向于CD47的药物ALX148进入Ⅱ期临床试验，该公司7月完成了1.62亿美元的首次公开募股。

2020年9月，FDA授予吉利德首创的抗CD47单克隆抗体magrolimab突破性药物资格（BTD），用于治疗新诊断的骨髓增生异常综合征（MDS）。magrolimab是吉利德于2020年4月斥资约49亿美元收购Forty Seven后获得的一款阻断CD47信号的单克隆抗体。在2020年欧洲血液学学会（EHS）大会上公布的数据显示，接受magrolimab与阿扎胞苷联合治疗的可评估患者（n=33）中，客观缓解率（ORR）高达91%，完全缓解率（CR）高达42%。magrolimab联合阿扎胞苷治疗的耐受性良好。目前，magrolimab正在进行双盲、安慰剂对照、随机Ⅲ期ENHANCE试验，用于先前未经治疗的高危MDS患者。该试验将通过CR和CR持续时间来评估magrolimab联合阿扎胞苷的安全性和有效性。

lemzoparlimab（TJC4）是由天境生物自主研发的一款高度差异化的CD47单克隆抗体，2020年9月，天境生物和艾伯维就lemzoparlimab的开发和商业化建立全球战略合作关系。根据合作协议，艾伯维将获得lemzoparlimab在大中华区以外的的国家及地区开发和商业化的许可权，天境生物保留lemzoparlimab在中国大陆、中国香港和中国澳门开发和商业化的所有权利。目前该药物已进入Ⅱ期临床试验。

此外，我国信达生物、再鼎医药等公司都在该靶点进行了布局，并且已进入到临床试验阶段。值得一提的是，2018年10月，信达生物重组全人源抗CD47单克隆抗体IBI188率先获得FDA颁发临床试验批件，成为第一家获得FDA批准CD47单抗进入临床研究的中国生物制药公司。

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ROR1：两大巨头齐出手

在默沙东于2020年11月以28亿美元收购Velosbio公司仅仅一个月之后，后者的竞争对手NBE-Therapeutics就被勃林格殷格翰以15亿美元的价格收购。

两家目标公司共同点就是专注于开发靶向于受体酪氨酸激酶样孤儿素受体1(ROR1)的抗体–药物偶联物。Ror1是一种被认为在多种肿瘤类型中表达的蛋白。其中NBE-Therapeutics正在开发ROR1单抗UC-961 (cirmtuzumab)和Velosbio正在开发ROR1抗体药物偶联物（ADC）VLS101。

上述两款ROR1药物在2020年12月第62届美国血液学会年会(ASH)都公布了最新数据，数据显示两款药物都具有可控的安全性和积极的抗肿瘤活性。

Cirmtuzumab与Ibrutinib(伊布替尼)联合用于复发/难治性(r/r)套细胞淋巴瘤(MCL)或初治(TN)或r/r慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的患者，这种联合策略在正在进行的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中获得积极数据。结果显示，MCL患者的总体缓解率(ORR)为83%。

VLS-101的Ⅰ期临床试验数据显示，在MCL的患者中，VLS-101的ORR达到47%;在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中,ORR达到80%。VLS-101单药和联合治疗血液或实体肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期期临床研究正在计划开展中。

关于Ror1，此前一直未有积极进展。百时美施贵宝的抗Ror1 Car-T项目JCAR024迟迟难以取得重大进展，而Aptevo和Macrogenics似乎也放弃了靶向Ror1的双特异性抗体。

然而，另一个单独的以Ror1为目标的ADC是Legochem公司的LCB71，国内基石药业在2020年10月29日，早于默沙东和勃林格殷格翰收购案之前进行布局，以1000万美元的首付款拿下了LCB71在韩国以外的全球地区的独家开发和商业化授权，可以说时间点是恰到好处。

后PD-(L)1时代：开启第二波热潮的免疫新靶点

其他

同时，其他新的免疫靶点正在纷纷涌现，如BTN3A。BTN3A在许多实体瘤和血液癌中均过表达，并已显示可激活某些抗肿瘤T细胞以应对特定的应激信号。2019年12月，总部位于法国BTN3A领域的领先企业ImCheck，由辉瑞创投（Pfizer Ventures）领导的B轮融资中筹集了5300万美元，然后该公司在2020年9月又增加了700万美元。ImCheck现在已经开始针对BTN3A的药物进行临床试验。