全球创新疗法系列（一）：基因治疗技术进展

原文始发于微信公众号（药时代）：全球创新疗法系列（一）：基因治疗技术进展

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导语：近年来，全球新药研发如火如荼，药物市场持续扩容。从全球临床试验数量看，2015~2019年临床试验项目数量从2137增长到6939，年均复合增速高达34%。其中CAR-T、基因疗法等新兴疗法在新药研发中贡献了不少份额，共同促进了全球创新医药市场的繁荣。本系列撰文以基因治疗技术进展为开篇，后续将介绍细胞免疫疗法等其他新治疗技术，以梳理全球创新疗法相关进展。

来源：123rf

基因疗法是利用基因进行治疗或预防疾病的技术，目前主要针对遗传性疾病、部分癌症和病毒性感染等。基因治疗的方式大体分为以下三种：一是将正常基因运输到患者体内细胞以替代突变基因；二是激活或敲除细胞内功能异常的突变基因；三是导入新基因到体内以治疗相应疾病（图1）。

全球创新疗法系列（一）：基因治疗技术进展

图1. 基因治疗的分子机制

（基因增补、基因抑制和基因编辑）

来源：兴业证券

FDA将基因治疗分为五类产品：

第一种是质粒DNA。环状DNA分子通过基因改造将携带的治疗基因转入人体细胞中。具体过程即分离或扩增目的基因后将其导入质粒载体中，然后转染细菌进行质粒的增值，生产出用于治疗的质粒。质粒进入细胞核后可转录出mRNA再表达出目标蛋白。

第二种是病毒载体治疗药物。由于病毒具有将遗传物质带入细胞中的天然能力，所以基因治疗产品可利用该特点进行研发，先对病毒基因进行编辑修饰以消除传染能力，再将安全的病毒作为载体运输治疗性基因到人体细胞。比如2019年获FDA批准上市的Zolgensma，即为搭载SMN1基因的AAV9病毒，针对性治疗脊髓性肌肉萎缩症。

第三种是细菌载体基因治疗药物。改造细菌让其失去传染致病性，将目的基因导入细菌形成基因工程菌，之后感染靶细胞并释放治疗基因。相对于由病毒介导的基因治疗，细菌载体在安全性和生产成本等方面具有独特的优势，以肠道细菌为传递方式的新型药物就是代表药物之一。

第四种是基因编辑治疗药物。基因编辑技术包括同源重组、锌指核酸酶（ZFNs）技术、转录激活样效应因子核酸酶（TALEN）技术和获得2020年诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9技术。今年1月初，博雅辑因宣布国家药监局CDE已受理其产品ET-01的临床试验申请，ET-01就是一种基于CRISPR/Cas9基因编辑技术的造血干细胞注射液，主要治疗重症β地中海贫血症，也是中国首个申报IND的基因编辑药物。

第五种是患者来源的细胞基因治疗产品。从患者体内取出细胞，进行基因修饰后，通过病毒载体再回输入患者体内。比如2017年获FDA批准上市的Kymriah，就是将患者的T细胞取出，通过慢病毒将CD19抗体基因转染到T细胞中，经筛选增殖后回输患者体内，在T细胞表面表达出CD19抗体，实现对B细胞淋巴瘤的杀伤。

截至2021年1月24日，全球共开展4665项基因治疗的相关临床项目，各阶段项目数量统计如图2所示，能明显看出临床前（995项）以及前期临床阶段（一期351项和二期411项）占据较大比例，而目前已上市品种仅22种（表1）。

全球创新疗法系列（一）：基因治疗技术进展

图2. 全球基因治疗药物各阶段数量统计

来源：凯莱英整理

表1. 已上市的22种基因治疗药物

全球创新疗法系列（一）：基因治疗技术进展

来源：凯莱英整理

在已上市的基因治疗药物中，

有几个代表性品种值得关注：

1、GSK的Strimvelis

Strimvelis于2016年5月在欧盟获批上市，该疗法原理是分离患者造血干细胞，经体外基因修饰后再将正常基因导入造血干细胞中，最后将造血干细胞静脉回输到患者体内，最终分化成正常T淋巴细胞用于治疗ADA-SCID(免疫系统缺陷病)。该药的独特之处在于干细胞与基因治疗双剑合璧的创新技术，但Strimvelis的定价为65万美元，其商业化并不顺利，直到上市一年后才迎来第一位患者。

2、Spark/Roche的Luxturna

Luxturna是眼科基因治疗药物，2017年12月上市，用于治疗双等位RPE65基因突变导致的II型先天性黑蒙症（LCA）。Luxturna价格不菲，85万美金一次；每只眼睛治疗费用42.5万美金。Luxturna不仅是欧洲获批治疗遗传性视网膜疾病（IRD）的首个基因疗法，也是美国市场首个真正意义上的基因疗法，它的问世标志着基因治疗时代的正式来临。

3、Novartis/AveXis的Zolgensma

2019年5月FDA批准Zolgensma上市，用于治疗2岁以下的SMA（脊髓性肌⾁萎缩症）患者，SMA为常染色体隐形遗传病，是由SMN1基因突变导致的。Zolgensma原理是采用了AAV9载体，能够透过血脑屏障，将SMN1基因递送到中枢神经系统发挥功能。Zolgensma售价为212.5万美元，其2019年的销售额达到了3.61亿美元，预计2020年销售额为9.84亿美元。

4、Bluebird的LentiGlobin

LentiGlobin是一种体外基因疗法，于2019年6月由欧盟EMA批准上市，用于治疗12岁以上输血依赖型β-地中海贫血(TDT)患者。该方法特点是利用慢病毒将经修饰的的β-球蛋白基因的功能性部分，体外导入患者自身的HSC（造血干细胞），经扩增后再回输入患者体内，LentiGlobin的定价为177万美元。

据allied market research预测，基因治疗市场规模将在未来10年（2020-2030年）以每年34.8%的年复合增长率稳定上升，预计2026年市场规模可达62.05亿美元。推动市场增长因素包括全球研发持续投入、技术革新进步以及相关疾病的爆发增长。在疾病治疗领域，针对癌症的基因疗法有望占据重要市场份额。

鉴于基因治疗已成为划时代的医疗新技术，全球各大药企都提早布局，拟抢占技术制高点。欧美TOP10药企中的绝大多数已在基因治疗技术领域深耕多年，赛道中的代表性成员不仅包括J&J、Merck、Lilly、Abbvie、AstraZeneca、Novartis等，也包括日本Takeda、中国的三生国健和恒瑞等药企。相信在全球药企的共同推动下，基因治疗技术将逐渐走向成熟，满足临床需求，为全球患者生命健康保驾护航。

END

参考文献：1. https://medlineplus.gov/genetics/understanding/therapy/genetherapy/

2. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products

3. 兴业证券：我国基因治疗⾏业⽅兴未艾，多适应症治疗显示潜力（20201119）