60年疫苗研发难题或被攻克，RSV疫苗不再是研发黑洞

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呼吸道合胞病毒（respiratory syncyial virus，RSV）是引起婴幼儿、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原体，分为两大亚型：A型和B型。

全世界每年约有3400万5岁以下儿童遭受RSV的感染，其中约有340万儿童住院，16~20万儿童死亡。

老年人的感染风险更高，每年大约3%-7%的60岁以上老年人会受到RSV感染。老年人因为免疫力下降和基础疾病，出现严重疾病的风险更高。

RSV每年给全球造成了巨大的经济损失，并严重威胁人类健康，而研制RSV疫苗的工作自上世纪60年代开展至今，仍没有有效的疫苗获批上市。因此，WHO将RSV疫苗的研制列为急迫解决的问题之一。

如今，曙光已现。6月10日，GSK宣布，针对60岁以上成人的在研RSV候选疫苗AReSVi 006在III期临床试验的中期分析中获得积极顶线结果，试验达到主要终点且没有发现意外安全性问题。

这是RSV候选疫苗首次在60岁以上人群中显示出统计显著并且具有临床意义的效力。GSK将立刻与监管机构展开讨论，预计在今年下半年递交监管申请。

GSK的AReSVi 006疫苗包含重组亚单位融合前 RSV F 糖蛋白抗原 (RSVPreF3) 以及GSK AS01专利佐剂。如果不出意外，GSK将拥有全球首款RSV疫苗。

60年研发无果

RSV是疫苗界的研发黑洞

自从1957年第一次在人体中发现RSV病毒后，RSV疫苗的研发就开始了。全球第一个进入临床研究的产品是辉瑞的RSV福尔马林灭活疫苗。

那时疫苗制备的常规手段是减活或灭活，麻疹、小儿麻痹症等疫苗都在同一时代被成功开发，所以RSV灭活疫苗的临床研究并未受到特别关注。

尽管这一技术是成熟的，但在RSV上却遭遇了滑铁卢。

在前后开展的多项临床研究中，该RSV疫苗不但没有对接种者产生保护，反而出现了疾病增强作用（ERD，即不但不能预防接种者感染RSV病毒，而且还会导致接种者感染RSV后病情加重）。

甚至在一项研究中，试验组的20个婴儿中16个病情严重需要住院治疗, 住院率高达80%，其中还有两个婴儿死亡。就此FDA紧急叫停了所有RSV疫苗的临床研究，RSV疫苗研发进入了长久的沉默期。

在此后的60年中，科学家们一直没有放弃对RSV疫苗的研究，也逐渐发现福尔马林灭活RSV疫苗产生ERD的原因可能是因为疫苗激活了Th2-CD4+ T细胞，从而导致相关细胞因子介导的肺炎发生。

随着ERD机理的阐明和疫苗制备技术的进步，各界又重新燃起了对RSV疫苗的研发热情，然而过程并不顺利。

当时处于领先位置的是由Novavax公司研制的 RSV F蛋白重组纳米颗粒疫苗（ResVax）。它在一项针对老年人（60岁以上）的II期研究中曾大获全胜，市值也一度走高。然而在接下来的III期临床试验中，结果却未达到主次要临床终点，宣告失败。

Novavax并未就此放弃。为了避免在婴儿中产生ERD的风险，Novavax曾设想通过给孕晚期孕妇接种ResVax，让母亲产生抗体并通过胎盘传递给胎儿。然而在2019年的临床试验中，Novavax再次宣布ResVax在孕妇中的研究未达主要终点。

此外，GSK的另一RSV候选疫苗GSK3003891A在完成I期临床研究取得初步结果后，II期研究开展不久便于2017年宣布终止。RSV可以说是疫苗界的研发黑洞。

RSV疫苗研发为何这么难？

RSV是一种单链RNA病毒，RSV的基因组全长约15Kb，包含10个基因，编码11种蛋白，包括8种结构蛋白（F、G、M2-1、M2-2、SH、N、P、L）和 3 种非结构蛋白（NS1、NS2、NS3）。

其中融合蛋白（fusion protein , F）和粘附蛋白（attachment protein, G）是病毒入侵人体的关键。G蛋白能与宿主细胞膜受体结合，介导病毒进入宿主细胞内；F蛋白既在病毒进入人体中起到关键作用，又会促进被感染细胞与周围健康细胞之间的合胞体形成。

理论上两者都可以成为疫苗研发的理想靶标，但相对于F蛋白，G蛋白变异较多，相对不稳定，因此F蛋白成为了疫苗开发的重要靶点。

60年疫苗研发难题或被攻克，RSV疫苗不再是研发黑洞

RSV的结构（来源：参考2）

不过问题又来了，F蛋白有两个构相，与宿主细胞融合前的pre-F构相和融合后的post-F构相，其中pre-F很不稳定，研发的难题也因此产生。为了解决pre-F结构不稳定的问题，科学家们研发了对该蛋白结构进行改造的技术，在增加稳定性的同时也保留了F蛋白pre-F构象的中和敏感性表位。

目前，随着RSV病原学和结构生物学的研究不断深入，新的科研技术广泛运用到疫苗的设计和研发中，RSV疫苗的研发已经取得了巨大进步。

从技术路线来看，多种技术同时存在，如减毒灭活疫苗，蛋白亚单位疫苗，病毒载体疫苗，mRNA疫苗等，其中腺病毒载体技术和蛋白亚单位疫苗占据了主体地位。

研发企业方面，除了GSK，国际上在RSV领域处于领先的玩家还有强生、辉瑞、莫德纳；此外阿斯利康、赛诺菲等也有布局。

国内方面，目前爱科百发、艾棣维欣的疫苗产品已进入临床阶段；智飞生物，百克生物，丽凡达生物，以及沃森/蓝鹊和石药集团也曾在公开信息中提到增设RSV疫苗管线。

所行非坦途

但曙光已现

在RSV疫苗研发的60年中，挫折一直不断，多家药企折戟，这注定是一条充满荆棘的研发之路。

接下来面临的问题还有很多，如RSV感染与免疫机制的研究还不够透彻；针对频繁的晚期临床试验失败事件，临床终点的设置是不是要重新考虑；如何更好地避免ERD的发生等。尽管要面对的挑战还有很多，但GSK已打响了RSV疫苗晚期临床成功的第一枪，相信RSV疫苗很快将摘去“研发黑洞”的帽子。

参考：

1.GSK announces positive pivotal phase III data for its respiratory syncytial virus (RSV) vaccine candidate for older adults. Retrieved June 10, 2022, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-announces-positive-pivotal-phase-iii-data-for-its-respiratory-syncytial-virus-rsv-vaccine-candidate-for-older-adults/.

2.Drysdale S B , Barr R S , Rollier C S , et al. Priorities for developing respiratory syncytial virus vaccines in different target populations[J]. Science Translational Medicine, 2020, 12(535):eaax2466.

3.Battles M B , Mclellan J S . Respiratorysyncytial virus entry and how to block it[J]. Nature Public Health EmergencyCollection, 2019, 17(4).

4.吴爱莉,朱传凤.基于腺病毒载体的呼吸道合胞病毒疫苗研究进展[J].微生物学免疫学进展,2020,48(06):75-81.

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