重磅!世界首例自分泌PD-1抗体CAR-T细胞联合疗法治疗复发实体瘤临床报告!CAR-T白泽剑,剑指实体瘤!

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新春快乐

作者:上海细胞治疗集团

来源:上海细胞治疗集团

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伴随着CAR-T细胞疗法的发展,如今血液肿瘤已经不再是无解的难题,目前已经有多种CAR-T细胞疗法可以在血液肿瘤的治疗中达到90%以上的客观缓解率,并且从长期的治疗数据来看,患者总体生存率也可以达到44%(4年生存期),同时即使是肿瘤复发了,也可以再次接受CAR-T细胞治疗,这意味着CAR-T细胞疗法已经大大降低了血液肿瘤的危害。

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CAR-T细胞攻击肿瘤细胞(图片来源:上海细胞治疗集团)

但是整体来说,血液肿瘤占比在所有肿瘤中并不高,大多数肿瘤患者都是实体瘤。所以,CAR-T细胞是否能有效地攻克实体肿瘤才是肿瘤免疫治疗的关键。攻克实体肿瘤最核心的问题是找到特异性的靶点和解除肿瘤微环境对于CAR-T细胞的免疫抑制,那么到这里我们就不得不提到PD-1/PD-L1作用轴——它们正是主宰肿瘤引起T细胞免疫抑制的主要途径。
与CAR-T细胞疗法不同的是, PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制是阻断PD-1与PD-L1的相互作用,从而解除来自肿瘤的PD-L1对T细胞的抑制。但是这些抑制剂是否能进入肿瘤微环境发挥作用是其治疗成败的关键,而高浓度或联合应用又会导致全身的副作用增加。是否可利用表达PD-1抗体的CAR-T细胞,以实现PD-1抗体在局部形成高浓度,而解除肿瘤微环境抑制呢?
2月18日,《BMJ》(《英国医药杂志》)旗下的国际一流学术期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》(《癌症免疫治疗杂志》)(IF=10.252)杂志上发表的标题名为“αPD-1-mesoCAR-T cells partially inhibit the growth of advanced/refractory ovarian cancer in a patient along with daily apatinib”临床案例报告,回答了这一问题。

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图片来源:《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》官网

该篇文章也是国际上第一篇关于用CAR-T自分泌PD-1抗体治疗实体肿瘤的临床文章,同时也是上海细胞治疗团队打造的白泽T细胞治疗技术首次在实体肿瘤临床获得明显疗效的案例。
接受治疗的是一名54岁的晚期卵巢浆液性腺癌女性患者,在前期的免疫学检查数据中显示:

阳性的指标有:CK7(+), CA125(+), WT-1(+), EMA(+), CAM5.2 (+), ER(+), PR(+++), calretinin (partial +), p53(+++), Ki67(60%), CD34(blood vessel +);
阴性指标为:Her2, CK20, CA19-9, 波形蛋白, CEA, and HBME-1。
患者首先接受紫杉醇联合顺铂化疗,共8次。后经吉西他滨加奥沙利铂四个周期治疗,使疾病稳定。然而到2017年8月,肝部出现新小病变,但2018年3月病变扩大,随接受阿帕替尼治疗后疾病再次稳定。2018年10月肿瘤复发时,经过免疫学检查评估,患者转移灶和原发灶均表达间皮素,符合入组条件,患者签署知情同意书后于2018年12月接受PD-1-meso CAR-T细胞首次治疗,2019年1月接受第二次输注。

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患者接受治疗周期及影像学资料对比,可见治疗后肿瘤明显缩小(图片来源:参考资料1)

本次使用的CAR-T细胞原材料来源于患者自身的T细胞,在制备过程中使用的是非病毒载体制备技术。回输PD-1-meso CAR-T细胞后,患者血液不仅CAR-T细胞数量得到了扩增,而且自身的CD8+T细胞的活性也得到了增强,这表明回输进人体的CAR-T细胞已经开始动员身体内的免疫细胞围剿肿瘤细胞,从而发挥更好的抗肿瘤效果。

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联合疗法的CAR-T细胞制备、回输和检测时间表、PD-1抗体以及体内细胞因子治疗前后变化(图片来源:参考资料1)

在以往的治疗情况中,免疫组合虽然会增加治疗效果,但是也会增强治疗的副作用,那么CAR-T细胞自分泌PD-1抗体是否会增加副作用的发生呢?
本案例及其他尚未报道的案例发现,这种多功能CAR-T细胞并没有引起的明显的不良反应,仅出现了高血压1级和乏力等轻微的副作用。我们推测PD-1抗体可能停留在CAR-T细胞靶向和扩增的地方,结果不会造成严重不良反应。
本次的治疗案例,更具有意义的一点是赋予了CAR-T细胞更多的功能:从仅仅用于靶向杀伤肿瘤细胞,变成了可以携带多种抗体从而改变肿瘤微环境并激活体内原有的免疫细胞,共同对抗肿瘤,体现了“肿瘤局部杀伤+修复肿瘤局部免疫反应”,从而更好、更持久的发挥抗肿瘤作用。

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上海细胞治疗集团除了白泽T细胞外,还开发了纳米抗体研发平台和mRNA研发平台,目前正在积极研发新的CAR-T细胞,为实现让60%的肿瘤消退的白泽计划而不懈努力。
中国已经成为世界上CAR-T细胞治疗临床试验数据最多的国家,相信伴随着越来越越多的抗肿瘤技术的发展,中国癌症患者必将获得更好的抗肿瘤治疗、更长的生存周期、更高的生活质量。
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END
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