PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)在细胞生长、发育、分裂、分化和凋亡等过程中发挥重要作用,与肿瘤的发生、发展密切相关。早期该领域的药物开发往往从靶向治疗的角度入手但效果不佳且不良反应大,后来的研究证实p110γ在肿瘤微环境中扮演了重要的角色,因而靶向p110γ抑制剂的开发有望将PI3K抑制剂的开发从“靶向治疗”的理念转向“免疫治疗”并成为今后一段时间的研究热点。本文将对PI3K信号通路以及靶向药研发现状进行回顾和总结。
 

01

PI3K蛋白与下游信号通路

严格来讲,PI3K其实不是一个蛋白,它是由一个催化亚基和一个调节亚基组成的复合物,我们通常讲的PI3K抑制剂一般为PI3K催化亚基的抑制剂。

根据结构和底物的特异性不同,PI3K可分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型3类。其中,I型PI3K是目前研究最深入、最广泛的亚型,其与肿瘤的关系也最为密切,而I型PI3K又分为IA和IB两型。IA型PI3K的催化亚基包括p110α、p110β、p110δ等三个蛋白,IB型PI3K的催化亚基只有一个——p110γ,根据催化亚基的不同,这些PI3K被依次称为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ。从表达上来看,PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中表达,而PI3Kδ、PI3Kγ则只在免疫系统中表达。Ⅰ型PI3K的结构如下图所示:

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

PI3K位于众多重要信号通路的关键性信号位置。当上游信号G蛋白偶联受体GPCR)或受体络氨酸激酶RTK)激活时,PI3K的调节亚基p85被募集到质膜附近,催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化形成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3):

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PIP3作为第二信使可激活下游一系列信号通路。PIP3与AKT(又称PKB)的N端PH结构域结合,使AKT转移至细胞膜上;在PDK1的协助下,PI3K通过磷酸化AKT蛋白上特定的位点而激活AKT。活化后的AKT可通过抑制GSK3以cyclin D1从而调节细胞周期;也可通过抑制Bad对抗细胞凋亡;还可增加核转录因子NF-kB的转录活性,从而增加肿瘤细胞的运动能力,促进肿瘤转移。此外,活化的AKT还可以磷酸化激活mTOR信号通路,进而影响细胞生长和细胞周期。PI3K信号通路如下图所示:

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

02

PI3K的靶向治疗

上文已经介绍了PI3K及其下游的信号通路。作为连接细胞膜表面受体和细胞核内转录活性的重要桥梁,PI3K信号通路在许多肿瘤中呈现一种过度激活的状态。PI3K信号通路的过度激活原因很多,如抑癌基因PTEN的失活突变、下游信号蛋白的过表达和突变等;而具体到PI3K本身,最常见的基因改变为PIK3CA基因的激活突变(该基因编码p110α亚基)。PIK3CA突变在一些常见肿瘤中有较高的突变频率(如乳腺癌:40%;子宫内膜瘤36%;结肠癌32%),且突变多发生在H1047、E542、E545等三个位点(如下图所示),而发生在I型PI3K的其余三个催化亚基(β、δ、γ)上的突变则相对较少。

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I型PI3K的4个催化亚基结构较为相似,下游信号通路也大体一致。虽然它们在不同组织中的表达情况差别很大,且突变主要集中在p110α亚基上,但由于PI3K下游的信号通路极其复杂,单纯抑制某种PI3K亚型可能会由于肿瘤细胞内的代偿机制而产生耐药,因此开发一款泛PI3K(pan-PI3K)的抑制剂似乎是研发立项最佳的选择,早期的PI3K靶向药研发也确实集中在这个方向。但泛PI3K抑制剂开发的最大挑战就是不良反应太强。作为一种激酶,PI3K在细胞内是冗余存在的。有实验证实,要想达到抑制肿瘤细胞生产的效果,必须能够抑制PI3K至少90%的催化活性,这就势必要加大抑制剂的剂量。然而PI3K信号途径在正常细胞内也是不可或缺的(只是表达较低),大剂量的用药往往造成患者难以忍受毒副作用而中断治疗。

下表统计了早年pan-PI3K抑制剂的研发情况,2012年共有11款pan-PI3K抑制剂处于研发后期,大部分已经推进到了临床1期;而到了2017年,上述11款产品中的10款已经终止研发,只有copanlisib走到最后并于2017年获批治疗复发性滤泡性淋巴瘤。在这些中断研发的pan-PI3K抑制剂中,毒副作用过强是最主要的原因,上述事实说明pan-PI3K抑制剂的研发显然已经走到了死胡同。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

在不良反应的为难之下,研究人员纷纷倒戈,转向研发亚型特异性的PI3K抑制剂。我对目前上市和临床阶段的肿瘤领域的PI3K抑制剂进行了总结(已经终止的项目不再列出,亦未列出PI3K-mTOR等多靶点抑制剂),可以看到在已上市的4种药物中,除了上一段提到的copanlisib外均为亚型选择性的抑制剂。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

除了不良反应这一限制性因素以外,早期PI3K抑制剂的药效本身也往往令人失望。我们已经知道,PI3K信号通路在肿瘤中往往发生上调,但这是不是说明抑制PI3K就往往能够取得良好的疗效呢?举了例子:许多体重超标的人很容易出汗,那是不是买点止汗露把出汗的毛病给治好了人就能瘦下来呢?显然并不是这样,因为能量摄入过多才是体重超标的根本原因。

由于PI3K信号通路在肿瘤中的过度激活,早期人们总是想当然的以为PI3K是肿瘤发生的driver oncogene;但无数实验已经证实,与BRAFBCR-ABLALK等经典oncogene的抑制剂相比,PI3K抑制剂在体外对肿瘤细胞的杀伤活性要弱不少。此外,经PI3K抑制剂处理的肿瘤细胞往往只会停止生长而非走向凋亡,这就给了肿瘤细胞通过多种途径产生耐药的可乘之机。再如,在肿瘤细胞中过表达野生型的PI3K,其对肿瘤细胞生长的影响要弱于过表达其它的oncogene。这些事实都说明至少PI3K信号通路对细胞肿瘤本身而言不如原先设想的那般重要,因此后来的药物往往采用联合治疗来增加应答率。在传统道路越走越窄的时候,新机制的发现又给PI3K抑制剂投下了一束曙光。下面就针对不同的PI3K亚型来讨论对应抑制剂的开发进展。

 

03

PI3Kα抑制剂

PI3Kα在人体各类细胞中均有不同程度的表达,基本没有表现出组织特异性。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

作为乳腺癌、结直肠癌、头颈鳞癌等实体肿瘤中最常见的突变基因之一,PI3Kα抑制剂理应成为研发的热点,但目前为止只在乳腺癌上看到了较为显著的疗效。2019年获批的PI3Kα抑制剂alpelisib的适应症即为HR阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌。

基础研究已经证实,HR+的乳腺癌对PI3K信号通路的依赖程度极高,约40%的ER+/HER2-乳腺癌中可检测到PIK3CA(该基因编码p110α)的激活突变。虽然目前关于PIK3CA突变对乳腺癌预后的影响众说纷纭,但这并不影响PI3Kα抑制剂的开发。SOLAR-1研究结果显示,与氟维司琼单药相比,alpelisib联合氟维司琼可使HR阳性乳腺癌受试者的中位PFS从5.7个月提升至11个月,3-4级不良反应主要为PI3K抑制剂常见的高血糖症(高达36.6%),如下图所示。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

由于在除乳腺癌外的实体瘤中收效甚微,PI3Kα抑制剂的研究较少。除了已上市的alpelisib外,还有inavolisibRoche)、MEN-1611Menarini)、ASN-003(Asana BioSciences)、LX-086(罗欣药业)、serabelisib(Petra)、CYH-33(海和药物)等六款产品处在临床研究阶段。

 

04

PI3Kβ抑制剂

PI3Kβ蛋白的表达不存在组织特异性,在人体各类组织细胞中均有不同程度的表达:

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

前文已经对PI3K各亚型的靶向药研发现状进行了总结,从中可以看出,研发中的PI3Kβ抑制剂几乎可以用“门可罗雀”来形容,只有几款多靶点抑制剂处在临床研究阶段,因此本小节不再对具体药物展开讨论。

 

虽然走的人不多,但这也未必就是一条绝路。有研究表明,PTEN突变的肿瘤细胞似乎对PI3Kβ抑制剂异常敏感,尤其是前列腺癌和乳腺癌中。已有多个数据表明PI3Kβ特异性抑制剂能够有效杀死PTEN缺失的肿瘤细胞,但这些数据均来自于细胞水平或动物模型,期待日后能够在临床研究中看到类似的结果。

 

05

PI3Kδ抑制剂

与α、β两种在各细胞中均有表达的亚型相比,PI3Kδ主要在免疫系统中表达。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

PI3Kδ的活性与B细胞的分化和发育密不可分,例如小鼠PI3Kδ基因的缺失会导致B细胞数量大大下降,因此PI3K抑制剂主要在各种B细胞恶性肿瘤中展开探索。Idelalisib是最早进入临床研究阶段的PI3Kδ抑制剂,令人欣喜的是这款药物在多种B细胞恶性肿瘤上都收获了奇效。但令人意外的是,后续的机制研究表明idelalisib对B细胞的杀伤并不是通过直接诱导细胞凋亡来实现的,而是通过将恶性的B细胞“驱离”淋巴结,从而使B细胞离开赖以生存的肿瘤微环境从而丧失活性。

 

事实上,PI3Kδ与B细胞淋巴瘤领域的另一类特效药——BTK抑制剂同处BCR信号通路的下游,对B细胞的生长和增殖极为重要(如下图所示)。Idelalisib能够抑制B细胞的生长和增殖,还能通过下调多种趋化因子受体的表达来抑制B细胞的再循环。2014年,Idelalisib(商品名:Zydelig)片剂获批上市,用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病CLL)、复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

随着研究的深入,研究人员逐渐意识到,除了直接抑制肿瘤细胞外,对肿瘤微环境中Treg的抑制作用也是PI3Kδ抑制剂发挥功能的重要途径。虽然idelalisib对具有抗肿瘤功能的Teff也有不利的影响,但显然其对Treg的抑制作用更大(如下图所示)。这说明即使是已经成功获批上市的靶向药物,其作用机制也未必已经完全探明,基础研究的进步已经成为新药开发的重要推动力。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

作为首个收获惊人疗效的PI3K抑制剂,idelalisib有着众多的追随者。目前已经进入临床研究阶段(且并未终止)的PI3Kδ选择性抑制剂超过10种,其中TGTherapeutics的umbralisib已于2020年初提交NDA。duvelisib虽然是双靶点抑制剂,但其对PI3Kδ的抑制效果要远高于对PI3Kγ的抑制效果(duvelisib对PI3Kδ的IC50为2.5nM,对PI3Kγ的IC50为27.4nM),因此其疗效也主要是通过抑制PI3Kδ来实现的。duvelisib已于2018年获批治疗CLL、SLL、FL等B细胞淋巴瘤。

 

06

PI3Kγ抑制剂

与PI3Kδ类似,PI3Kγ也主要在免疫系统中表达:

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

与PI3Kδ抑制剂热火朝天的研发现状相比,PI3Kγ抑制剂的研发也略显惨淡,只有infinity的eganelisib进入了临床研究阶段,该药物已于2020年获得了治疗TNBC快速通道资格

 

尽管现状不尽如人意,但我们仍要相信PI3Kγ抑制剂的未来充满光明。2016年,Nature杂志上同期发表了两篇研究论文,对PI3Kγ在肿瘤微环境中的重要功能进行了研究(如下图所示)。这两个研究从不同的角度证明了PI3Kγ对肿瘤微环境中M2型巨噬细胞发挥免疫抑制功能具有重要的意义,而PI3Kγ抑制剂可以通过抑制M2型巨噬细胞,使原本对PD-1、CTLA-4等抗体耐药的肿瘤细胞丧失对免疫治疗耐药性。上述研究揭示了PI3Kγ在与免疫检查点抑制剂联合治疗实体瘤方面有着广泛的应用空间。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

Infinity的eganelisib(IPI-549)是首个也是目前唯一一个进入临床研究的PI3Kγ抑制剂。2020年5月,Infinity公司公布的phase 1/1b MARIO-1研究数据显示,eganelisib联合O药在多个多线治疗后复发实体瘤中收获疗效(这些病人均对先前PD-1免疫治疗耐药)。目前eganelisib已经获得了治疗TNBC的快速通道资格。

 

PI3Kγ可能是PI3K蛋白4个亚型中最值得投资者关注的靶点。前文提到的PI3Kδ虽然也有抑制肿瘤微环境中Treg的功能,但其在实体瘤中的疗效尚未得到验证。

参考文献

1、Gopal A K, Kahl B S, De Vos S, et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 370(11): 1008-1018. 
2、Vanhaesebroeck B, Khwaja A. PI3Kδ inhibition hits a sensitive spot in B cell malignancies[J]. Cancer cell, 2014, 25(3): 269-271. 

3、Zheng W, Pollard J W. Inhibiting macrophage PI3Kγ to enhance immunotherapy[J]. Cell research, 2016, 26(12): 1267-1268. 

4、Kaneda M M, Messer K S, Ralainirina N, et al. PI3Kγ is a molecular switch that controls immune suppression[J]. Nature, 2016, 539(7629): 437-442. 

5、Okkenhaug K, Graupera M, Vanhaesebroeck B. Targeting PI3K in cancer: impact on tumor cells, their protective stroma, angiogenesis, and immunotherapy[J]. Cancer discovery, 2016, 6(10): 1090-1105. 

6、Chellappa S, Kushekhar K, Munthe L A, et al. The PI3K p110δ isoform inhibitor idelalisib preferentially inhibits human regulatory T cell function[J]. The Journal of Immunology, 2019, 202(5): 1397-1405.

 

– END –

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磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)在细胞生长、发育、分裂、分化和凋亡等过程中发挥重要作用,与肿瘤的发生、发展密切相关。早期该领域的药物开发往往从靶向治疗的角度入手但效果不佳且不良反应大,后来的研究证实p110γ在肿瘤微环境中扮演了重要的角色,因而靶向p110γ抑制剂的开发有望将PI3K抑制剂的开发从“靶向治疗”的理念转向“免疫治疗”并成为今后一段时间的研究热点。本文将对PI3K信号通路以及靶向药研发现状进行回顾和总结。
 

01

PI3K蛋白与下游信号通路

严格来讲,PI3K其实不是一个蛋白,它是由一个催化亚基和一个调节亚基组成的复合物,我们通常讲的PI3K抑制剂一般为PI3K催化亚基的抑制剂。

根据结构和底物的特异性不同,PI3K可分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型3类。其中,I型PI3K是目前研究最深入、最广泛的亚型,其与肿瘤的关系也最为密切,而I型PI3K又分为IA和IB两型。IA型PI3K的催化亚基包括p110α、p110β、p110δ等三个蛋白,IB型PI3K的催化亚基只有一个——p110γ,根据催化亚基的不同,这些PI3K被依次称为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ。从表达上来看,PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中表达,而PI3Kδ、PI3Kγ则只在免疫系统中表达。Ⅰ型PI3K的结构如下图所示:

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

PI3K位于众多重要信号通路的关键性信号位置。当上游信号G蛋白偶联受体GPCR)或受体络氨酸激酶RTK)激活时,PI3K的调节亚基p85被募集到质膜附近,催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化形成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3):

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PIP3作为第二信使可激活下游一系列信号通路。PIP3与AKT(又称PKB)的N端PH结构域结合,使AKT转移至细胞膜上;在PDK1的协助下,PI3K通过磷酸化AKT蛋白上特定的位点而激活AKT。活化后的AKT可通过抑制GSK3以cyclin D1从而调节细胞周期;也可通过抑制Bad对抗细胞凋亡;还可增加核转录因子NF-kB的转录活性,从而增加肿瘤细胞的运动能力,促进肿瘤转移。此外,活化的AKT还可以磷酸化激活mTOR信号通路,进而影响细胞生长和细胞周期。PI3K信号通路如下图所示:

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

02

PI3K的靶向治疗

上文已经介绍了PI3K及其下游的信号通路。作为连接细胞膜表面受体和细胞核内转录活性的重要桥梁,PI3K信号通路在许多肿瘤中呈现一种过度激活的状态。PI3K信号通路的过度激活原因很多,如抑癌基因PTEN的失活突变、下游信号蛋白的过表达和突变等;而具体到PI3K本身,最常见的基因改变为PIK3CA基因的激活突变(该基因编码p110α亚基)。PIK3CA突变在一些常见肿瘤中有较高的突变频率(如乳腺癌:40%;子宫内膜瘤36%;结肠癌32%),且突变多发生在H1047、E542、E545等三个位点(如下图所示),而发生在I型PI3K的其余三个催化亚基(β、δ、γ)上的突变则相对较少。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

I型PI3K的4个催化亚基结构较为相似,下游信号通路也大体一致。虽然它们在不同组织中的表达情况差别很大,且突变主要集中在p110α亚基上,但由于PI3K下游的信号通路极其复杂,单纯抑制某种PI3K亚型可能会由于肿瘤细胞内的代偿机制而产生耐药,因此开发一款泛PI3K(pan-PI3K)的抑制剂似乎是研发立项最佳的选择,早期的PI3K靶向药研发也确实集中在这个方向。但泛PI3K抑制剂开发的最大挑战就是不良反应太强。作为一种激酶,PI3K在细胞内是冗余存在的。有实验证实,要想达到抑制肿瘤细胞生产的效果,必须能够抑制PI3K至少90%的催化活性,这就势必要加大抑制剂的剂量。然而PI3K信号途径在正常细胞内也是不可或缺的(只是表达较低),大剂量的用药往往造成患者难以忍受毒副作用而中断治疗。

下表统计了早年pan-PI3K抑制剂的研发情况,2012年共有11款pan-PI3K抑制剂处于研发后期,大部分已经推进到了临床1期;而到了2017年,上述11款产品中的10款已经终止研发,只有copanlisib走到最后并于2017年获批治疗复发性滤泡性淋巴瘤。在这些中断研发的pan-PI3K抑制剂中,毒副作用过强是最主要的原因,上述事实说明pan-PI3K抑制剂的研发显然已经走到了死胡同。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

在不良反应的为难之下,研究人员纷纷倒戈,转向研发亚型特异性的PI3K抑制剂。我对目前上市和临床阶段的肿瘤领域的PI3K抑制剂进行了总结(已经终止的项目不再列出,亦未列出PI3K-mTOR等多靶点抑制剂),可以看到在已上市的4种药物中,除了上一段提到的copanlisib外均为亚型选择性的抑制剂。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

除了不良反应这一限制性因素以外,早期PI3K抑制剂的药效本身也往往令人失望。我们已经知道,PI3K信号通路在肿瘤中往往发生上调,但这是不是说明抑制PI3K就往往能够取得良好的疗效呢?举了例子:许多体重超标的人很容易出汗,那是不是买点止汗露把出汗的毛病给治好了人就能瘦下来呢?显然并不是这样,因为能量摄入过多才是体重超标的根本原因。

由于PI3K信号通路在肿瘤中的过度激活,早期人们总是想当然的以为PI3K是肿瘤发生的driver oncogene;但无数实验已经证实,与BRAFBCR-ABLALK等经典oncogene的抑制剂相比,PI3K抑制剂在体外对肿瘤细胞的杀伤活性要弱不少。此外,经PI3K抑制剂处理的肿瘤细胞往往只会停止生长而非走向凋亡,这就给了肿瘤细胞通过多种途径产生耐药的可乘之机。再如,在肿瘤细胞中过表达野生型的PI3K,其对肿瘤细胞生长的影响要弱于过表达其它的oncogene。这些事实都说明至少PI3K信号通路对细胞肿瘤本身而言不如原先设想的那般重要,因此后来的药物往往采用联合治疗来增加应答率。在传统道路越走越窄的时候,新机制的发现又给PI3K抑制剂投下了一束曙光。下面就针对不同的PI3K亚型来讨论对应抑制剂的开发进展。

 

03

PI3Kα抑制剂

PI3Kα在人体各类细胞中均有不同程度的表达,基本没有表现出组织特异性。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

作为乳腺癌、结直肠癌、头颈鳞癌等实体肿瘤中最常见的突变基因之一,PI3Kα抑制剂理应成为研发的热点,但目前为止只在乳腺癌上看到了较为显著的疗效。2019年获批的PI3Kα抑制剂alpelisib的适应症即为HR阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌。

基础研究已经证实,HR+的乳腺癌对PI3K信号通路的依赖程度极高,约40%的ER+/HER2-乳腺癌中可检测到PIK3CA(该基因编码p110α)的激活突变。虽然目前关于PIK3CA突变对乳腺癌预后的影响众说纷纭,但这并不影响PI3Kα抑制剂的开发。SOLAR-1研究结果显示,与氟维司琼单药相比,alpelisib联合氟维司琼可使HR阳性乳腺癌受试者的中位PFS从5.7个月提升至11个月,3-4级不良反应主要为PI3K抑制剂常见的高血糖症(高达36.6%),如下图所示。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

由于在除乳腺癌外的实体瘤中收效甚微,PI3Kα抑制剂的研究较少。除了已上市的alpelisib外,还有inavolisibRoche)、MEN-1611Menarini)、ASN-003(Asana BioSciences)、LX-086(罗欣药业)、serabelisib(Petra)、CYH-33(海和药物)等六款产品处在临床研究阶段。

 

04

PI3Kβ抑制剂

PI3Kβ蛋白的表达不存在组织特异性,在人体各类组织细胞中均有不同程度的表达:

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

前文已经对PI3K各亚型的靶向药研发现状进行了总结,从中可以看出,研发中的PI3Kβ抑制剂几乎可以用“门可罗雀”来形容,只有几款多靶点抑制剂处在临床研究阶段,因此本小节不再对具体药物展开讨论。

 

虽然走的人不多,但这也未必就是一条绝路。有研究表明,PTEN突变的肿瘤细胞似乎对PI3Kβ抑制剂异常敏感,尤其是前列腺癌和乳腺癌中。已有多个数据表明PI3Kβ特异性抑制剂能够有效杀死PTEN缺失的肿瘤细胞,但这些数据均来自于细胞水平或动物模型,期待日后能够在临床研究中看到类似的结果。

 

05

PI3Kδ抑制剂

与α、β两种在各细胞中均有表达的亚型相比,PI3Kδ主要在免疫系统中表达。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

PI3Kδ的活性与B细胞的分化和发育密不可分,例如小鼠PI3Kδ基因的缺失会导致B细胞数量大大下降,因此PI3K抑制剂主要在各种B细胞恶性肿瘤中展开探索。Idelalisib是最早进入临床研究阶段的PI3Kδ抑制剂,令人欣喜的是这款药物在多种B细胞恶性肿瘤上都收获了奇效。但令人意外的是,后续的机制研究表明idelalisib对B细胞的杀伤并不是通过直接诱导细胞凋亡来实现的,而是通过将恶性的B细胞“驱离”淋巴结,从而使B细胞离开赖以生存的肿瘤微环境从而丧失活性。

 

事实上,PI3Kδ与B细胞淋巴瘤领域的另一类特效药——BTK抑制剂同处BCR信号通路的下游,对B细胞的生长和增殖极为重要(如下图所示)。Idelalisib能够抑制B细胞的生长和增殖,还能通过下调多种趋化因子受体的表达来抑制B细胞的再循环。2014年,Idelalisib(商品名:Zydelig)片剂获批上市,用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病CLL)、复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

随着研究的深入,研究人员逐渐意识到,除了直接抑制肿瘤细胞外,对肿瘤微环境中Treg的抑制作用也是PI3Kδ抑制剂发挥功能的重要途径。虽然idelalisib对具有抗肿瘤功能的Teff也有不利的影响,但显然其对Treg的抑制作用更大(如下图所示)。这说明即使是已经成功获批上市的靶向药物,其作用机制也未必已经完全探明,基础研究的进步已经成为新药开发的重要推动力。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

作为首个收获惊人疗效的PI3K抑制剂,idelalisib有着众多的追随者。目前已经进入临床研究阶段(且并未终止)的PI3Kδ选择性抑制剂超过10种,其中TGTherapeutics的umbralisib已于2020年初提交NDA。duvelisib虽然是双靶点抑制剂,但其对PI3Kδ的抑制效果要远高于对PI3Kγ的抑制效果(duvelisib对PI3Kδ的IC50为2.5nM,对PI3Kγ的IC50为27.4nM),因此其疗效也主要是通过抑制PI3Kδ来实现的。duvelisib已于2018年获批治疗CLL、SLL、FL等B细胞淋巴瘤。

 

06

PI3Kγ抑制剂

与PI3Kδ类似,PI3Kγ也主要在免疫系统中表达:

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与PI3Kδ抑制剂热火朝天的研发现状相比,PI3Kγ抑制剂的研发也略显惨淡,只有infinity的eganelisib进入了临床研究阶段,该药物已于2020年获得了治疗TNBC快速通道资格

 

尽管现状不尽如人意,但我们仍要相信PI3Kγ抑制剂的未来充满光明。2016年,Nature杂志上同期发表了两篇研究论文,对PI3Kγ在肿瘤微环境中的重要功能进行了研究(如下图所示)。这两个研究从不同的角度证明了PI3Kγ对肿瘤微环境中M2型巨噬细胞发挥免疫抑制功能具有重要的意义,而PI3Kγ抑制剂可以通过抑制M2型巨噬细胞,使原本对PD-1、CTLA-4等抗体耐药的肿瘤细胞丧失对免疫治疗耐药性。上述研究揭示了PI3Kγ在与免疫检查点抑制剂联合治疗实体瘤方面有着广泛的应用空间。

PI3K抑制剂:从靶向治疗走向肿瘤微环境

Infinity的eganelisib(IPI-549)是首个也是目前唯一一个进入临床研究的PI3Kγ抑制剂。2020年5月,Infinity公司公布的phase 1/1b MARIO-1研究数据显示,eganelisib联合O药在多个多线治疗后复发实体瘤中收获疗效(这些病人均对先前PD-1免疫治疗耐药)。目前eganelisib已经获得了治疗TNBC的快速通道资格。

 

PI3Kγ可能是PI3K蛋白4个亚型中最值得投资者关注的靶点。前文提到的PI3Kδ虽然也有抑制肿瘤微环境中Treg的功能,但其在实体瘤中的疗效尚未得到验证。

参考文献

1、Gopal A K, Kahl B S, De Vos S, et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 370(11): 1008-1018. 
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