【行研】炎症变癌症?炎症致癌机制研发进展

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炎症与肿瘤的关系是全球医药前沿领域的重要科学问题之一。一直以来,肿瘤的发展被认为离不开六个阶段,包括维持肿瘤增殖信号、逃避生长抑制因子、抵抗细胞死亡、复制永生、诱导血管生成、激活侵袭和转移。但近年来,科学界发现诸多肿瘤可由炎症诱发,如DEN(二乙基亚硝胺)诱发原发性肝癌、蒸胺可诱发膀胱癌、芳香烃可诱发皮肤癌、苯及其同系物诱发白血病、苯并芘可导致肺癌发生等,由此提出相关炎症也应被视为能促进肿瘤进展的第七大要素。

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图1.肿瘤发生发展的七个关键环节

来源:www.intechopen.com
Mantovani等人对炎症影响肿瘤进展的科研证据进行了如下分类:
  1. 炎症性疾病可能会发展成不同类型的癌症,包括膀胱癌、宫颈癌、胃癌、肠癌、食道、卵巢、前列腺和甲状腺肿瘤等。

  2. 炎症相关的信号通路在致癌基因突变的下游起作用,例如编码RAS、MYC和RET的基因突变。

  3. 炎性细胞的过继转移或炎性细胞因子的过度表达促进肿瘤的发展。

  4. 非甾体抗炎药(NSAID)可降低多种肿瘤(例如结肠癌和乳腺癌)的发病风险以及由这些癌症引起的死亡率。

  5. 靶向炎症介质(如TNF-β和IL-1α)、参与炎症的关键转录因子(如NF-kb和STAT3)和炎症细胞的肿瘤浸润降低了各种肿瘤的发生率和扩散。

通常而言,炎症在绝大多数情况下并不会诱发肿瘤,比如急性炎症反应,一般会刺激树突状细胞(DC)的成熟和抗原呈递,从而导致抗肿瘤免疫反应发生。但如果炎症反应持续存在,将有可能导致机体过度应激和组织损伤,并由此导致肿瘤发生。此时癌症细胞、周围的基质细胞及炎症细胞会共同作用形成炎性肿瘤微环境(TME),TME中的细胞具有高度可塑性,会不断改变表型和功能特征。其中具有致癌性的炎症会通过阻断抗肿瘤免疫来促进癌症,并将TME塑造成一个更能耐受肿瘤的状态,同时直接将促肿瘤信号和功能施加于上皮细胞和癌细胞。
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图2.TME中细胞可塑性增加示意图(癌症、基质和免疫细胞之间错综复杂的相互作用)
来源:Cell Press
目前全球科研人员已发现多条信号通路及相关因子与炎症致癌相关,包括核因子kappa B(NF-kb)、Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)、toll样受体(TLR)通路、cGAS/STING和丝裂原-活化蛋白激酶(MAPK);炎性因子,如细胞因子、白介素(IL)、干扰素(IFN)和肿瘤坏死因子(TNF-α)、趋化因子(CC基序趋化因子配体(CCLs)和CXC基序趋化因子配体(CXCLs))、生长因子(血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子TGF-β)和炎症小体以及炎症代谢物(前列腺素、白三烯、血栓素和专门的促消解介质(SPM)),均在临床上被确定为炎症发生和消退的关键调节剂。此外,重组细胞因子、中和抗体、小分子抑制剂、DC疫苗、溶瘤病毒、TLR激动剂和SPM已在癌症治疗中专门用于调节炎症,不少治疗药物正处于临床开发阶段。

炎症和肿瘤形成阶段机制

研究显示,炎症引发的肿瘤形成有赖于两个事件的发生:一是炎症引起基因累积突变以及基因或信号通路的表观遗传改变,这主要指参与肿瘤抑制的信号通路被失活以及致癌途径被激活。比如,炎症能导致相邻的上皮细胞发生突变积累,以巨噬细胞和中性粒细胞为例,它们是活性氧(ROS)和氮(RNI)的有效生产者,可诱导基因突变。科学界认为炎症诱导突变导致DNA损伤,可从进化角度解释,因为炎症细胞因子如IL-22也可以诱导DNA损伤反应,以抵消炎症可能引起的遗传毒性损伤;另外的证据是炎症细胞分泌的细胞因子(IL-6、TNF-α、IL-1β)能激活上皮细胞中的表观遗传机制,包括DNA和组蛋白修饰成分(Dnmt1、Dnmt3)和端粒(沉默干扰物1、miRNA、lncRNA)来调节癌基因的表达水平,而这种表观遗传变化被认为与肿瘤抑制基因的失活突变和激活突变的机制相同。二是炎症在恶性肿瘤的产生/转化中起到推波助澜的作用。炎症和损伤会触发组织中的细胞更新,为恶性克隆的生长创造空间,这在肝癌和皮肤癌中较为普遍,相邻转化的克隆细胞的代偿性增殖会导致正常细胞的死亡,从而为肿瘤生长创造条件。部分克罗恩病和溃疡性结肠炎的免疫机制以及炎症介质的表达都有相似的发生机制。总之,损失和发炎的组织可能更有利于刺激肿瘤的生长。

炎症引发肿瘤增殖分子机制

研究发现,炎症因子对TME内细胞可塑性的形成至关重要,主要通过以下机制进一步影响肿瘤生长。比如免疫细胞中的NF-Kb是细胞因子表达的主要调节因子,尤其对能促进上皮细胞和癌细胞存活和增殖的因子表达有重要作用,同时也有助于TME细胞的募集和重塑。事实上,NF-kb依赖性细胞因子在肿瘤生长中具有独特意义,它们的失活会导致肿瘤信号无法激活上皮等细胞,代表性成员有STAT3、细胞外信号调节激酶(ERK)、JUN和受体Tyr激酶(RTK)等。类似地,炎性细胞因子IL-6、IL-7和IL-11都能增加肿瘤细胞的生存率,尤其是当机体处于缺氧、营养缺乏等贫乏环境中,肿瘤细胞寿命会相应增加。 

炎症影响肿瘤进展、迁移的分子机制

数据显示,90%以上的癌症死亡均由肿瘤转移所致。炎症同样能在癌症中后期因为转移作用引发患者死亡。实际上,肿瘤转移是一个非常低效的过程,从原发肿瘤释放的大部分细胞最终会死亡且无法成功向远处转移。而炎症能从几个方面影响癌症的侵袭、上皮间充质转变(EMT)和细胞迁移:细胞因子,包括TNF和IL-1β可直接影响EMT诱导转录因子Twist和Slug;IL-11是参与募集肿瘤生长因子TGF-β驱动和产生的成纤维细胞,支持结肠癌亚群中的肿瘤侵袭和免疫逃逸;类似地,在乳腺癌中,TME中的IL-11能作用于癌症细胞以驱动最具侵袭性和恶性克隆的发生;随着侵袭的进行,巨噬细胞在免疫抑制、化学吸引和破坏细胞外基质中会发挥不同的作用,组织巨噬细胞通过细胞因子帮助细胞迁移,会直接影响上皮细胞和间充质细胞的运动和表型定位。
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图A.炎症驱动干细胞增殖/上皮细胞分化影响肿瘤发生、进展及转移
图B.细胞因子和生长因子等炎症实体在肿瘤不同阶段影响其发生、发展

来源:Cell Press

如上所述,慢性炎症中持续的氧化应激会导致DNA损伤并抑制损伤后修复,致使抑癌基因失活;微环境中炎症细胞以及炎症因子诱导多种细胞因子表达,而炎症细胞和细胞因子及其下游产物通过抑制细胞凋亡,促进血管新生,诱导机体免疫耐受等多种方式促进肿瘤的发生、发展和转移,所以研究炎症诱发肿瘤的调控机制有助于及早发现新的药物靶点,对肿瘤防治具有十分重要的意义。

参考文献:
1.https://www.ixueshu.com/document/3f9b08ed883fbef904817bbe6932b1ea318947a18e7f9386.html
2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34248142/
3.https://www.intechopen.com/
4.Cell Press, Immunity 51, July 16, 2019

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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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