日本新冠“神药”上市遇阻,口服药暴雷潮开始了

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日本新冠“神药”上市遇阻,口服药暴雷潮开始了

在谈新冠口服药内卷之前,你首先得获批上市。

6月22日,日本厚生劳动省宣布,日本盐野义公司新冠口服药S-217622被暂缓批准。

 

作为辉瑞之后热度最高的3CL蛋白酶抑制剂选手,盐野义公司备受瞩目。然而,S-217622上市之路却充满坎坷,先是4月份被曝致畸风险,如今厚生劳动省又表示“需要进一步仔细讨论”。

虽然这并非“一票否决”,S-217622还有机会获批上市,但对于时间就是竞争力的新药研发领域来说,口服药上市遇阻对盐野义公司打击不会太小。

这也告诉我们,新药研发总是充满了不确定性。对于研发热度极高的新冠口服药市场来说,S-217622不会是最后一个陨落的“巨星”。

 

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“需要进一步仔细讨论”

 

2022年2月25日,盐野义公司宣布完成口服新冠药物S-217622的IIb期临床试验分析,并基于IIb期临床数据向日本厚生劳动省申请生产销售许可。

 

若无意外,S-217622将成为全球第二款上市的3CL蛋白酶抑制剂。遗憾的是,意外终于还是来了。

 

根据日媒报道,在今日举行的厚生劳动省理事会会议上,对S-217622有效性和安全性进行了评估,并推迟了批准,理由是“需要进一步仔细讨论”。

 

在市场看来,这或许是因为“有效性的数据是不够的”。

 

S-217622的IIb期试验针对Omicron变异株感染患者,主要目的是确认S-217622口服给药5天后的抗病毒效果和临床症状改善情况。

 

在抗病毒方面,S-217622显示出不错的效果。具体体现在三个方面:

 

1)快速降低病毒滴度,与安慰剂相比,S-217622在第2、4、6和9天显示病毒RNA显著减少;2)病毒滴度阳性的受试者比例,在S-217622治疗组中低于10%,相比IIa期中较安慰剂组降低幅度更大;3)与安慰剂相比,新冠病毒核酸呈阴性的时间,也缩短了足足约两天。

 

不过,在综合评估12种症状的改善情况,比如发烧、恶心等,S-217622剂量组和安慰剂组没有显著差异。

 

面对这一临床表现,厚生劳动省的一位高管在接受媒体参访时指出,“只有两者都存在差异,才能显示出有效性,这是令人不安的结果”。

 

基于这一点,有日媒猜测S-217622或许不会被加速批准。如今,一语成谶。

 

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最热门新冠口服药靶点起波澜

 

2021年,随着辉瑞新冠口服药Paxlovid的问世,3CL蛋白酶也成为了最热门的新冠口服药靶点,尤其是在国内。

 

这也不难理解,一来Paxlovid展现出较高的保护率,二来国内相关技术储备深厚。

 

首先来看保护率方面。3CL蛋白酶是切割新冠病毒多肽链的关键,负责病毒自身编码中剪切和加工RNA。

 

因而,理论上通过抑制3CL蛋白酶的活性,使得蛋白前体不能裂解和形成成熟病毒体,那么病毒自然就不能进行自我复制了。

 

更重要的是,新冠病毒非常狡猾,能够通过一次次变异逃脱中和抗体的追击,但3CL蛋白酶切割位点在冠状病毒属“高度保守”,非药物诱导突变的自然突变不太可能发生。

 

这也就意味着,不管是德尔塔毒株还是奥密克戎毒株毒株,任你三十六番变化,3CL蛋白酶抑制剂都能发挥作用。

 

在临床实践中,3CL蛋白酶抑制剂的表现也不负众望。与安慰剂相比,在症状出现3天内使用Paxlovid的患者,住院或死亡的风险降低了89%,震撼全球。

 

再来看技术层面。由于之前有过SARS药物研发经历,国内在3CL蛋白酶方面积累深厚。目前,中国申请3CL蛋白酶相关专利公开数量,在全球位居第一。

 

虽然这些专利,大部分在科研院校手中,但早有药企意识到这是一块“宝藏”,纷纷开始挖掘。

 

去年11月,先声药业紧随辉瑞新冠口服药的步伐,与中科院上海药研所一同开发针对新冠病毒关键3CL蛋白酶的候选药物SIM0417。目前,该款产品已进入2/3期临床阶段。

 

除此之外,广生堂子公司、云顶新耀等,也都通过引进的方式,入局3CL蛋白酶抑制剂。

 

但眼下,S-217622上市遇阻也提醒我们,尽管辉瑞口服药Paxlovid验证了3CL蛋白酶这一靶点的潜力,但新药的开发并不会一直那么简单、顺利。即使面对最热门的新冠口服药靶点,也要留有几分理性与清醒。

 

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下一个是谁?

 

新药研发领域有“两个十年”之说,即药物研发用时超过十年,成功率低于10%。那么,辉瑞的新冠口服药为什么能在短期内迅速研制成功,是打破了双十定律吗?并不是。

 

事实上,辉瑞的新冠口服药Paxlovid的研发也非一日之功。这款药物实际上是复方抗病毒药物,由PF-07321332和利托那韦两部分组成。

 

其中,PF-07321332的雏形可以追溯到2003年。彼时“非典”大爆发,辉瑞的研发团队也开始研制针对SARS的药物,设计出了SARS病毒的3CL蛋白酶抑制剂PF-00835231。

 

不过,这个药物还没来得及发挥用武之地,“非典”就消散了,它也被搁置起来。直到新冠肺炎开始流行,研究人员发现新冠病毒与SARS病毒有着一定的相似性。这才有了Paxlovid火速诞生的故事。

 

可以肯定的是,不是谁都能像辉瑞这样好运连连。在辉瑞之外,即便是被寄予厚望的盐野义公司,也是风险频出。

 

4月12日,S-217622被曝出致畸风险,盐野义考虑不推荐孕妇使用。受此消息影响,盐野义股票13日一度暴跌近16%,为 2011年3月以来最大的盘中跌幅,市值也一度从2.31万亿日元跌至1.952万亿日元,蒸发近3600亿日元,折合人民币180亿元左右。

 

如今,S-217622不被加速审批上市,S-217622可谓是在安全性和疗效方面,都踩了“雷”。

 

新药研发不到最后一刻,永远难言成功。这不仅是盐野义公司的遭遇,也将是大部分新冠口服药玩家需要面对的现实。

 

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