肺癌EGFR 19del和21L858R突变,治疗预后大不同!

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自2003年第一款EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)吉非替尼获批上市后,17年来,EGFR-TKIs药物迅猛发展,彻底改变了携带驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者的治疗格局。尤其对于EGFR突变率高达40-60%的亚洲肺癌患者来说,这个“上帝的礼物”已经成为EGFR敏感患者的一线标准治疗方案。

在非小细胞肺癌患者中,19外显子缺失(ex19del)和21外显子突变(Leu858Arg)占EGFR突变的90%。其中,19外显子缺失约占45%,21外显子突变约占40%。以往的研究发现,针对不同的EGFR突变类型,EGFR-TKIs一线治疗非小细胞肺癌的疗效也存在着差异。在靶向药物大量应用的今天,实际临床治疗的应用疗效究竟怎样呢?疗效是否会因突变类型的不同出现显著差异呢?近期,一项来自美国数据库的统计数据为我们提供了答案1。


研究设计

这项实际临床治疗中的回顾性研究纳入了2014年1月1日至2019年9月30日诊断为晚期非小细胞肺癌、存在EGFR 19外显子缺失(ex19del)或21外显子突变(Leu858Arg)并接受EGFR-TKI治疗的患者244例。其中141例(58%)携带19外显子缺失,103例(42%)携带21外显子突变(Leu858Arg)。主要研究终点是患者经过治疗后的无进展生存期(PFS)。

肺癌EGFR 19del和21L858R突变,治疗预后大不同!

图1  研究筛选路径


患者特征

244例患者的中位年龄为68.9岁、女性占70%、从未吸烟者占53.7%、60.2%为白人、86.5%初始诊断IV期、骨转移发生率56.1%。


与EGFR 19外显子缺失患者相比,21外显子突变(Leu858Arg)突变的患者年龄较大(中位数71.1 vs 66.8岁),75岁或以上的患者较多(34.0 vs 24.8%),有吸烟史的患者较多(52 vs 41%),白人患者较少(49.5 vs 68.1%),骨转移率较低(50.5 vs 60.3%),脑转移率较高(39.8 vs 34.8%)。

大多数患者接受一线EGFR-TKI单一治疗(n=178,73%),其他则接受其他形式的全身治疗。在178例接受一线EGFR-TKI治疗的患者中,大多数接受第三代EGFR-TKI治疗(46%;n=81);35%的患者接受了第一代EGFR-TKI单一疗法(n=63),19%的患者接受了第二代EGFR-TKI单一疗法(n=34)。


研究结果

  • 实际临床治疗的无进展生存期:与21外显子突变(Leu858Arg)相比,19外显子缺失患者的无进展生存期显著延长。(图2)研究结果显示,整体人群的中位无进展生存期中位数为10.4个月。19外显子缺失患者的中位无进展生存期为10.6个月,明显长于21外显子突变(Leu858Arg)患者的8.1个月。(图3)


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图2  无进展生存期


肺癌EGFR 19del和21L858R突变,治疗预后大不同!

图3 Kaplan–Meier法估计真实世界无进展生存期


  • 19外显子缺失组一线单药治疗的疗效优于21外显子突变(Leu858Arg)组。在一线EGFR-TKI单药治疗的患者中,患者的无进展生存期为11.8个月,而21外显子突变(Leu858Arg)的无进展生存期为10.8个月。(图2)

  • 经其他方案全身治疗的患者,19外显子缺失组的无进展生存期为7.8个月,这与21外显子突变(Leu858Arg)组无统计学显著性差异。(图2)

  • 在实际临床治疗里,无进展生存期、客观缓解率或疾病缓解率方面,19外显子缺失组和21外显子突变(Leu858Arg)组之间没有统计学意义的差异。

  • 实际临床治疗总生存期(OS):19外显子缺失组和21外显子突变(Leu858Arg)组患者进行比较(图4),19外显子缺失组中位总生存期比21外显子突变(Leu858Arg)组长12.3个月(37.4个月),但差异没有达到统计学意义。在1年总生存期发生率上,二者也无统计学差异。之所以未出现统计学差异,可能与研究的中位随访时间相对较短有关。(图4)

肺癌EGFR 19del和21L858R突变,治疗预后大不同!

图4  总生存期


  • 对于接受第一代EGFR-TKIs治疗的患者,19外显子缺失组和21外显子突变(Leu858Arg)组的实际临床治疗的无进展生存期显著高于对照组;接受第二代或第三代EGFR-TKIs治疗组没有达到统计学意义。

  • 在单变量分析中,吸烟与总体人群和接受EGFR-TKI单药治疗患者的实际临床治疗的无进展生存期有关,生存结果存在统计学意义。总人口中,年龄、男性、吸烟和ECOG-PS≥2分与总生存期缩短显著相关。在多变量分析中,吸烟史对总体人群实际临床治疗的无进展生存期也存在显著影响。

肺癌EGFR 19del和21L858R突变,治疗预后大不同!

图5  影响预后的因素


小结

这项研究证实,对于晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者,19外显子缺失患者使用EGFR-TKIs的无进展生存期明显长于21外显子突变,存在显著的预后优势。


在总生存期方面,尽管未出现统计学差异,但19外显子缺失患者对比21外显子突变的生存期延长近一年之久。


这一结果更好的指导临床医生对于靶向药物的应用,对于21外显子突变的患者,不仅要积极应用靶向药物,同时也应该做好化疗、免疫治疗或联合治疗的心理准备。



参考文献

1. Winfree, K. B. et al. Real-world characteristics and outcomes of advanced non-small-cell lung cancer patients with EGFR exon 19 deletions or exon 21 mutations. Future Oncol. Lond. Engl. (2021) doi:10.2217/fon-2021-0218.



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END

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自2003年第一款EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)吉非替尼获批上市后,17年来,EGFR-TKIs药物迅猛发展,彻底改变了携带驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者的治疗格局。尤其对于EGFR突变率高达40-60%的亚洲肺癌患者来说,这个“上帝的礼物”已经成为EGFR敏感患者的一线标准治疗方案。

在非小细胞肺癌患者中,19外显子缺失(ex19del)和21外显子突变(Leu858Arg)占EGFR突变的90%。其中,19外显子缺失约占45%,21外显子突变约占40%。以往的研究发现,针对不同的EGFR突变类型,EGFR-TKIs一线治疗非小细胞肺癌的疗效也存在着差异。在靶向药物大量应用的今天,实际临床治疗的应用疗效究竟怎样呢?疗效是否会因突变类型的不同出现显著差异呢?近期,一项来自美国数据库的统计数据为我们提供了答案1。


研究设计

这项实际临床治疗中的回顾性研究纳入了2014年1月1日至2019年9月30日诊断为晚期非小细胞肺癌、存在EGFR 19外显子缺失(ex19del)或21外显子突变(Leu858Arg)并接受EGFR-TKI治疗的患者244例。其中141例(58%)携带19外显子缺失,103例(42%)携带21外显子突变(Leu858Arg)。主要研究终点是患者经过治疗后的无进展生存期(PFS)。

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图1  研究筛选路径


患者特征

244例患者的中位年龄为68.9岁、女性占70%、从未吸烟者占53.7%、60.2%为白人、86.5%初始诊断IV期、骨转移发生率56.1%。


与EGFR 19外显子缺失患者相比,21外显子突变(Leu858Arg)突变的患者年龄较大(中位数71.1 vs 66.8岁),75岁或以上的患者较多(34.0 vs 24.8%),有吸烟史的患者较多(52 vs 41%),白人患者较少(49.5 vs 68.1%),骨转移率较低(50.5 vs 60.3%),脑转移率较高(39.8 vs 34.8%)。

大多数患者接受一线EGFR-TKI单一治疗(n=178,73%),其他则接受其他形式的全身治疗。在178例接受一线EGFR-TKI治疗的患者中,大多数接受第三代EGFR-TKI治疗(46%;n=81);35%的患者接受了第一代EGFR-TKI单一疗法(n=63),19%的患者接受了第二代EGFR-TKI单一疗法(n=34)。


研究结果

  • 实际临床治疗的无进展生存期:与21外显子突变(Leu858Arg)相比,19外显子缺失患者的无进展生存期显著延长。(图2)研究结果显示,整体人群的中位无进展生存期中位数为10.4个月。19外显子缺失患者的中位无进展生存期为10.6个月,明显长于21外显子突变(Leu858Arg)患者的8.1个月。(图3)


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图2  无进展生存期


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图3 Kaplan–Meier法估计真实世界无进展生存期


  • 19外显子缺失组一线单药治疗的疗效优于21外显子突变(Leu858Arg)组。在一线EGFR-TKI单药治疗的患者中,患者的无进展生存期为11.8个月,而21外显子突变(Leu858Arg)的无进展生存期为10.8个月。(图2)

  • 经其他方案全身治疗的患者,19外显子缺失组的无进展生存期为7.8个月,这与21外显子突变(Leu858Arg)组无统计学显著性差异。(图2)

  • 在实际临床治疗里,无进展生存期、客观缓解率或疾病缓解率方面,19外显子缺失组和21外显子突变(Leu858Arg)组之间没有统计学意义的差异。

  • 实际临床治疗总生存期(OS):19外显子缺失组和21外显子突变(Leu858Arg)组患者进行比较(图4),19外显子缺失组中位总生存期比21外显子突变(Leu858Arg)组长12.3个月(37.4个月),但差异没有达到统计学意义。在1年总生存期发生率上,二者也无统计学差异。之所以未出现统计学差异,可能与研究的中位随访时间相对较短有关。(图4)

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图4  总生存期


  • 对于接受第一代EGFR-TKIs治疗的患者,19外显子缺失组和21外显子突变(Leu858Arg)组的实际临床治疗的无进展生存期显著高于对照组;接受第二代或第三代EGFR-TKIs治疗组没有达到统计学意义。

  • 在单变量分析中,吸烟与总体人群和接受EGFR-TKI单药治疗患者的实际临床治疗的无进展生存期有关,生存结果存在统计学意义。总人口中,年龄、男性、吸烟和ECOG-PS≥2分与总生存期缩短显著相关。在多变量分析中,吸烟史对总体人群实际临床治疗的无进展生存期也存在显著影响。

肺癌EGFR 19del和21L858R突变,治疗预后大不同!

图5  影响预后的因素


小结

这项研究证实,对于晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者,19外显子缺失患者使用EGFR-TKIs的无进展生存期明显长于21外显子突变,存在显著的预后优势。


在总生存期方面,尽管未出现统计学差异,但19外显子缺失患者对比21外显子突变的生存期延长近一年之久。


这一结果更好的指导临床医生对于靶向药物的应用,对于21外显子突变的患者,不仅要积极应用靶向药物,同时也应该做好化疗、免疫治疗或联合治疗的心理准备。



参考文献

1. Winfree, K. B. et al. Real-world characteristics and outcomes of advanced non-small-cell lung cancer patients with EGFR exon 19 deletions or exon 21 mutations. Future Oncol. Lond. Engl. (2021) doi:10.2217/fon-2021-0218.



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