EGFR的双通路降解 | 中国靶向蛋白降解新锐公司

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【分迪看点】近日,上海科技大学孵化的标新生物医药科技有限公司欧洲药化杂志上发表文章,阐述了他们设计的PROTAC分子可通过双通路降解EGFR靶蛋白。其中SIAIS125和SIAIS126可以在50nM浓度下选择性降解EGFRL858R+T790M双突变体和外显子19缺失突变,但不降解野生型EGFR,撤药后EGFRL858R+T790M的表达在72小时内不会反弹。机理研究表明,EGFR在SIAIS125或者SIAIS126的作用下会通过溶酶体自噬和蛋白酶体途径降解。该研究为开发降解EGFR的PROTAC提供了新的思路。
标新生物医药科技(上海)有限公司由上海科技大学姜标、杨小宝教授等在2020年2月联合创立。公司引进上海科技大学蛋白降解药物(PROTAD)技术平台,致力于肿瘤和免疫领域小分子降解剂药物的开发。已于2020年11月完成首轮融资,由石药集团领投。

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摘要
肺癌是癌症致死中的头号杀手,全球每年约有180万人死于肺癌。近20年来,癌症靶向疗法给肿瘤治疗带来了巨大的改变。EGFR靶向疗法已成为治疗EGFR突变的标准治疗方法。在使用EGFR一代药物治疗后,大约60%的耐药情况是EGFR出现T790M突变。PROTAC技术的优势在于可以实现降解突变靶蛋白,克服耐药突变。

2021年2月底,来自上海科技大学免疫化学研究所(SIAIS)姜标教授团队在药物化学国际知名期刊European Journal of Medicinal Chemistry发表题为Effective degradation ofEGFRL858R+T790Mdouble mutant proteins by CRBN-recruiting protacs through both proteosome and autophage/lysosomedegradation systems。本文基于Canertinib和Pomalidomide构建的降解剂SIAIS125和SIAIS126在EGFR耐药细胞株中展现出良好的活性和选择性。它们可以在50nM下选择性降解EGFRL858R+T790M双突变体和外显子19缺失突变,并且不降解野生型EGFR。两个降解剂对EGFR突变细胞株有增殖抑制作用,对正常细胞没有影响。在撤药后,EGFRL858R+T790M的表达在72小时内不会反弹。机理研究表明,在SIAIS125或者SIAIS126的作用下,EGFR会通过溶酶体自噬和蛋白酶体途径降解。

结果与讨论

2.1 EGFR降解剂的设计与合成
本文设计中,EGFR降解剂由Pomalidomide和Canertinib构建而成。Linker部分采用全碳链的形式(方案1. EGFR降解剂的合成路径)。

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方案1EGFR降解剂的合成路径
2.1 EGFR降解剂的评价
在H1975细胞株中,EGFR为L858R&T790M双突变的形式。降解剂SIAIS125和SIAIS126具有更好的降解突变EGFR的效果,在30nM下,即可显著实现EGFR的降解(图1)。

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图1EGFR降解剂的筛选
此外,在多种EGFR突变的细胞株中,SIAIS125和SIAIS126可以降解EGFREx19del,但是对于EGFREx19del+T790M的降解却不理想。表明SIAIS125和SIAIS126降解突变EGFR具有一定的选择性。

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图2SIAIS125和SIAIS126降解多种突变EGFR
表1总结了SIAIS125和SIAIS126对多种EGFR细胞株的增殖抑制和蛋白降解活性。在HCC827细胞中,两个降解剂IC50值小于2nM。在H1975细胞中,两个降解剂IC50值小于30nM。从降解情况看,除上述提到的突变EGFR降解外,两个降解剂并不会降解野生型的EGFR,减少了潜在的毒副作用。

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表1增殖抑制和蛋白降解(nM)总结
在SIAIS125或者SIAIS126作用24小时之后,洗脱降解剂(图3),可观察到EGFR持续降低的情况。此外,图4表明在抑制细胞周期进展,促进细胞凋亡,抑制肿瘤细胞迁移和侵袭也有一定的成效。

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图3EGFR降解具有长效性

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图4EGFR降解具有长效性
最后,降解剂降解EGFR不仅仅是通过蛋白酶体系统,也会通过自噬溶酶体通路实现EGFR的降解(图5)。

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图5 EGFR通过蛋白酶体通路和自噬溶酶体通路进行降解

总结
开发EGFRT790M降解剂对于克服耐药提供新的治疗方案,开发EGFR多种点突变的降解剂也是亟需解决问题。本研究中通过将EGFR抑制剂Canertinib和Pomalidomide连接并筛选出SIAIS125和SIAIS126降解剂。实验结果表明SIAIS125和SIAIS126可以降解EGFRL858R+T790M双突变体和外显子19缺失突变,并对EGFRWT没有降解作用。在抑制突变EGFR细胞株的增殖效果上,降解剂保持了与抑制剂相当的水平。但是在细胞周期抑制和诱导细胞凋亡,抑制细胞迁移和转移上有着不错的表现。传统认为,降解剂通过蛋白酶体通路实现蛋白降解,本文中SIAIS125或者SIAIS126则会诱导EGFR通过蛋白酶体和自噬溶酶体两个系统实现蛋白降解。这对以后PROTAC的机理探究提供更多的思路。
参考文献

https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113328

关于我们

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http://www.prodedrug.com

成都分迪药业有限公司是一家致力于为癌症和病毒性感染等难以治疗的疾病开发免疫新疗法药物的新药研发公司。我们专有的PRODED™免疫新疗法小分子药物(分子胶水——Molecular Glue)利用泛素-蛋白酶体途径诱导致病靶蛋白的降解,并激活免疫,以期治愈癌症和病毒感染性疾病。在传统蛋白降解剂的基础上,分迪药业开创性地将蛋白降解和免疫自调机制相结合,并率先将人工智能(AI)、分子模拟和药物设计等技术应用于免疫新疗法的小分子新药开发中,以加速高成药性的先导化合物的发现,快速推进免疫新疗法的“分子胶水”新药上市。

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