Nat Catal：外消旋底物的不对称Suzuki偶联，选择性从何而来？

1979年，日本化学家铃木章（Akira Suzuki）首次报道了铃木-宫浦交叉偶联反应（Suzuki-Miyaura reaction，又称Suzuki reaction或Suzuki Coupling），从此开启了偶联反应的新时代。Suzuki Akira教授也因此于2010年与另外两名科学家Richard F. Heck、Ei-ichi Negishi一起分享了诺贝尔化学奖。如今，Suzuki-Miyaura交叉偶联反应已是构建C(sp²)-C(sp²)键非常重要的方法（图1a），并已广泛用于生物活性分子、材料、染料和天然产物的合成。其中有机硼试剂参与的不对称交叉偶联反应是一个备受关注的领域。2015年，英国牛津大学的Stephen P. Fletcher教授课题组在Rh-双膦络合物的催化下，实现了芳基硼酸和外消旋环状烯丙基卤化物的高对映选择性Suzuki型偶联反应（图1b，Nat. Chem., 2015, 7, 935–939），但这种转化目前仅限于亲电试剂。

为了进一步理解Rh-催化的不对称Suzuki-Miyaura偶联反应，英国牛津大学的Stephen P. Fletcher教授、Timothy D. W. Claridge教授和Robert S. Paton教授与爱丁堡大学的Guy C. Lloyd-Jones教授课题组设计了一系列实验和计算研究来揭示其机理。如图1c所示，单体活性催化物种（I）与芳基硼酸（1）反应形成中间体（II），后者经转金属化生成Rh-芳基中间体（III）。随后，Rh-芳基中间体（III）与两种烯丙基氯对映体发生不可逆氧化加成（syn-或anti-）得到共同的η³-络合物（V），后者经还原消除便可得到目标产物4，同时再生单体活性催化物种（I），从而实现了催化循环。值得一提的是，该反应极高的对映选择性源于η³-络合物（V）的还原消除，反应动力学分析也证实了这一结果。相关成果发表在Nature Catalysis 上。

图1. Suzuki-Miyaura偶联。图片来源：Nat. Catal.

首先，作者通过NMR监测了[Rh(cod)(OH)]₂与(S)-Xylyl-P-Phos ((S)-L1) 在THF-d₈中进行的反应，确定了预催化物种[Rh(L1)(OH)]₂和混合的[Rh₂(cod)(L1)(OH)₂]二聚体的形成。其次，为了探究转金属化步骤，作者使用不同的芳基硼酸进行了一系列竞争实验，结果显示产物的比率与芳基硼酸的Hammett取代基常数（σ值）之间存在很强的正相关（图2）。这表明带有吸电子取代基的芳基硼酸能够更快速地进行转金属化，使得缺电子的芳基物种优先且不可逆地进入催化循环，从而导致一种产物过量。另外，碱在这些反应中的关键作用是帮助形成硼酸盐物种，密度泛函理论（DFT）计算证实了这一结果，即过渡态（TS）中的确观察到了芳环上负电荷的积累。

图2. 通过实验和计算考察转金属化步骤。图片来源：Nat. Catal.

接下来，作者将注意力集中在芳基-Rh物种 (III) 与烯丙基氯3之间的后续反应上。为了获得更多的了解，他们使用Singleton等人开发的方法确定¹²C/¹³C比率。具体而言，以7.0 mmol的规模于40 ℃下进行反应，在20s后淬灭并重复进行三次，结果显示转化率分别为10％、11％和17％（图3a）。为了定量分析¹³C的消耗，作者选择定量¹³C NMR谱并以C5为参考碳，分别在C1（1.010±0.005）、C3（1.024±0.003）和C7位（1.027±0.006）观察到最大的KIE值。此外，作者还计算了由各种加成机制（S_N2、S_N2’和可逆的anti-氧化加成）产生的¹²C/¹³C KIE。通过对比实验和理论结果，提出了以下可能的机理（图3b-3d）。需要指出的是，anti-氧化加成有两种可能途径：（1）氧化加成是可逆的，而还原消除是不可逆的（图3b）；（2）氧化加成是不可逆的（图3c）。根据计算结果，可以得出(S)-3与(R)-3发生氧化加成的比例为3.3：1（图3d）。总体而言，¹³C KIEs证实了催化循环的第一步是不可逆的转金属化，然后是不可逆的anti-氧化加成，其中3的对映异构体以不同的速率进行反应。

图3. ¹³C KIE研究。图片来源：Nat. Catal.

如图4所示，作者利用DFT计算了转金属化、氧化加成和还原消除步骤的Gibbs能，发现转金属化和氧化加成步骤都是不可逆的。特别是(R)-3氧化加成的能垒要高于(S)-3，这一结果与自然丰度¹³C KIE实验结果相吻合。由于C2-对称配体与烯丙基单元和苯基之间存在空间限制，因此η³-络合物中间体在还原消除过程中确定了产物的立体化学。此外，还原消除过渡态TSs之间的巨大能量差与实验观察到的(S)-4的高对映选择性（> 99％ e.e.）相一致。

图4. DFT计算。图片来源：Nat. Catal.

随后，作者将等当量的烯丙基氯3和5置于标准条件下进行竞争反应（图5a）。1 h后发现产物6和4的比例为20：1，表明5的氧化加成速率更快，这一结果与DFT计算相符（即5的氧化加成势垒比3低得多）。此外，作者在¹³C KIE条件下监测了哌啶基烯丙基氯7的e.e.值，结果显示e.e.值在1 h内从0增加到94％（图5b），证实了底物的两种对映异构体的氧化加成速率不同。然而，当底物7在(S)-L2下进行反应时，却未观察到7的e.e.值变化（图5d），这是因为氧化加成TS中空间位阻的降低使得7的两种对映异构体能以相当的速率进行反应。值得一提的是，这两个实验中均观察到8的e.e.值随时间变化，证实了还原消除是立体决速步。接着，作者将(R)-7（94％ e.e.）分别置于(S)-L2和(R)-L2下进行反应（图5c），分别得到了(S)-8（95％ e.e.）和(R)-8（-95％ e.e.）。这表明产物的绝对立体化学由配体的立体化学决定的，而不会受烯丙基氯立体化学的影响。

图5. 和杂环烯丙基氯的不对称烯丙基芳基化反应。图片来源：Nat. Catal.

如图6a所示，当氘代底物(±)-7-C3-d在(S)-L2下进行反应时，得到的产物中C3和C5处氘代比为1：1。当将(R)-7-C3-d（94％ e.e.）置于(S)-L2下进行反应时，产物(S)-8中的氘大部分保持在C3处；而在(R)-L2下进行反应时，产物中的氘大部分保持在烯丙基C5处（图6b），这些结果表明底物7主要是通过syn-氧化加成进行的。此外，作者发现Rh催化稠合双环的对映选择性加成的立体化学结果与外消旋烯丙基氯进行的syn-选择性加成结果相一致（图6c）。为此，作者利用DFT计算将9氧化加成的syn-TS和anti-TS进行了比较，结果表明底物缩醛桥和配体之间的空间位阻是确定氧化加成面选择性的关键。对模型底物3的DFT计算清楚地表明3优选anti-氧化加成。此外，作者还研究了苯基取代的烯丙基氯11的对映选择性加成反应，结果显示11的四种立体异构体混合物完全对映选择性转化为syn-和anti–12（图6d），这一结果与芳基-Rh物种的anti-氧化加成相一致。

图6. 氘标记烯丙基氯及非对映体烯丙基氯的不对称烯丙基芳基化反应。图片来源：Nat. Catal.

通过实验结果和计算验证，作者发现Rh物种可以通过syn-或anti-氧化加成添加到烯丙基卤代物上，这取决于底物的空间可及性（图7a）。其中氧化加成步骤决定了非对映选择性，并受底物的影响，而对映选择性总体上是由催化剂控制的，并在还原消除步骤中确定。此外，对催化口袋的分析强调了配体提供的狭窄凹槽，并且还原消除必须在其中进行（图7b）。与主要结构相比，次要的TS结构中烯烃与Rh之间的配位较弱，并且形成的C-C键（即较晚的TS）要短得多，这一结果与两者之间的巨大能量差相一致。

图7. 非对映选择性及对映选择性起源的简单模型。图片来源：Nat. Catal.

总结

本文通过一系列实验和计算研究，揭示了Rh(I)催化的芳基硼酸与外消旋烯丙基卤化物的不对称Suzuki-Miyaura偶联反应机理。其中活性催化物种是单体，并且硼和Rh之间不可逆的转金属化是催化循环的第一步；而η³ Rh-烯丙基络合物则是通过将Rh-芳基中间体不可逆地氧化加成到外消旋底物的两个对映异构体上而形成的。值得一提的是，氧化加成可以syn-或anti-方式进行，这取决于底物的空间可及性。这项研究不仅有助于对不对称Rh-烯丙基化学的更广泛理解，而且有助于开发和理解外消旋底物的新型不对称反应。

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Mechanistic investigation of Rh(I)-catalysed asymmetric Suzuki–Miyaura coupling with racemic allyl halides

Lucy van Dijk , Ruchuta Ardkhean , Mireia Sidera, Sedef Karabiyikoglu, Özlem Sari, Timothy D. W. Claridge , Guy C. Lloyd-Jones, Robert S. Paton , Stephen P. Fletcher

Nat. Catal, 2021, 4, 284–292, DOI: 10.1038/s41929-021-00589-y