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背景介绍

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干扰素基因刺激蛋白(Stimulator of interferon genes,STING)是一种细胞内DNA传感器,在先天免疫中发挥关键作用,通过诱导I型干扰素信号通路,促进病原体和受损宿主细胞的清除。
 
在哺乳动物细胞中,对DNA的这种感应主要由cGAS-STING信号通路介导(cGAS是环鸟苷酸-腺苷酸合成酶)。cGAS-STING信号通路是感染、细胞应激和组织损伤环境下诱发炎症的关键。


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激活后的STING会传递信号,最终诱导I型干扰素和其他炎症细胞因子的产生,包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。同时,STING信号通路还与细胞自噬、细胞凋亡、坏死等相关。


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学术一线

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2021年4月14日,北京大学生命科学学院蒋争凡实验室在Immunity期刊发表了Golgi-synthesized sulfated glycosaminoglycans mediate polymerization and activation of the cGAMP sensor STING,该研究发现STING活化需要两种配体:第一种配体是胞质中的环化二核苷酸(其中2’3’-cGAMP结合能力最强),与STING细胞质一侧的环化二核苷酸结合区域结合并导致STING转位至高尔基体;第二种配体为高尔基体内sGAGs,与STING高尔基体内一侧的正电荷(极性)氨基酸结合,像铰链一样引发STING多聚化,进而招募并促进TBK1自磷酸化及下游通路活化。同时填补了胞内硫酸化糖胺聚糖的生理学功能研究空白,揭示了生物多糖在细胞内的关键免疫学功能,为未来生物多糖在抗病毒、抗肿瘤的临床实践提供新的线索。

2021年6月15日,中国药科大学生命科学与技术学院王琛教授团队在Proceedings of National Academy of Sciences上在线发表了STING inhibitors target the cyclic dinucleotide binding pocket,通过靶向STING蛋白的化合物筛选和生物活性评价鉴定了一种有效的 STING 拮抗剂 SN-011,与内源性配体2’3′-cGAMP 相比,它与 STING 的环状二核苷酸 (CDN) 结合亲和力更高,可用于STING 驱动的自身免疫和炎症疾病的药物研发。
 
2021年7月27日,美国杜克大学纪如荣教授课题组在Nature Communications杂志上发表的STING suppresses bone cancer pain via immune and neuronal modulation一文揭示,STING激动剂可通过直接神经调节产生急性疼痛缓解,反复全身给药可有效减轻骨癌引起的疼痛并改善运动功能。此外,STING激动剂通过调节肿瘤微环境中的破骨细胞和免疫细胞功能,防止局部骨破坏,减轻局部肿瘤负担,提供长期癌症疼痛缓解。这些体内效应依赖于宿主固有的STING和IFN-I信号。
 
2021年9月30日,Xiaoqi Sun等人在Nature Nanotechnology上发表的Amplifying STING activation by cyclic dinucleotide–manganese particles for local and systemic cancer metalloimmunotherapy一文显示,加入Mn 2+后,STING的抗肿瘤能力增强12 到 77 倍,冷肿瘤转热肿瘤。该研究首次发现可用于静脉注射癌症免疫疗法的纳米粒子递送STING激动剂和金属离子,推动全新癌症免疫疗法诞生。
 
研究者对STING靶点的研发热情不断,STING带给我们的惊喜也是令人鼓舞。开发STING靶向药物,对免疫抗癌疗法具有巨大的临床应用价值。吉满生物根据市场需求和研究动态,推出构建STING过表达稳定细胞系的服务,可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求,助力抗体药物临床申报。


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药物研发概述

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据灼识咨询预测,2030年全球STING激动剂市场规模预计约为42亿美元,2024-2030年复合增长86%;2030年中国市场规模预计约为40亿元,2025-2030年复合增长109%。据Citeline数据,2020年全球STING药物研发管线约56个,同比增长27%。


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在药物研发领域,STING靶点引来默克、百时美施贵宝、葛兰素史克、武田制药、诺华等知名药企纷纷入场布局:


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在合作交易领域, 一笔笔的巨额交易反映出STING靶点潜在的商业价值:


2017年8月,BMS与IFM Therapeutics公司就STING激动剂达成了一项总金额高达23亿美元的交易;

 

2018年9月,诺华为了加速开发治疗罕见疾病的STING靶向药物,与IFM Therapeutics公司签署了一项价值8.4亿美元的合作协议;

 

2019年7月,AbbVie收购Mavupharma,以获取其STING信号通路相关的早期资产,加速推进STING的药物研发;

 

2020年3月拜耳重金2.5亿欧元获得Curadev公司的一款临床前STING拮抗剂的独家使用权;

 

2021年7月,F-Star与阿斯利康签署了一项 3 亿美元的biobucks 协议,预付款1200万美元,用于STING抑制剂化合物的开发。


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第一代STING激动剂

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第一代STING激动剂是cGAMP的环二核苷酸(cyclic dinucleotide, CDN)类似物,其稳定性差,只能通过瘤内注射给药,限制了临床使用,且在活性方面存在种属差异。

 

2019年末,诺华从Aduro收购的第一代STING激动剂ADU-S100(MIW815)因疗效有限而终止临床研究,ADU-S100/spartalizumab组合在一期临床只产生9%应答率,ADU-S100/Yervoy组合在PD-1耐药恶黑也只产生7%应答率。

 

默沙东开发的MK-1454也是一种合成环二核苷酸。2018年ESMO上公布的1期剂量递增研究数据显示,尽管在MK-1454单药治疗组中未观察到完全或部分反应,但MK-1454与PD-1抑制剂帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合治疗组中有24%的患者(6/25)表现出持续超过6个月的部分反应。目前,默沙东正在2期临床中评估其MK-1454与帕博利珠单抗联合治疗头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的疗效和安全性。

 

第一代STING激动剂局限性决定了其有限的应用范围,为了使STING激动剂具有广谱抗癌性,研究者正着力开发新一代STING激动剂。


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第二代STING激动剂

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SB 11285中期结果喜人


2021年8月10日美国专利和商标局(USPTO)授予F-star Therapeutics公司一项专利(美国专利号11033569)保护F-star第二代STING激动剂SB 11285的物质组成。2021年7月28日,F-star Therapeutics公司公布了SB 11285在首个人类剂量递增研究中的中期结果。这一临床试验旨在评估静脉输注的SB 11285作为单药或与抗PD-L1单克隆抗体atezolizumab联用,在治疗晚期实体瘤患者时的安全性和疗效。


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F-Star的SB 11285与第一代STING激动剂不同,它能全身系统性的输送药物抵达难于触及的肿瘤,同时可能促进被激活的免疫细胞从外周向肿瘤病灶迁移。临床前研究显示SB 11285对常见STING变异体具有活性,在体内实验中能够被免疫细胞吸收,并且在临床前模型中肿瘤显示出持久和完全的消退。

 

1期临床试验的中期结果显示,SB 11285作为单药,在目前已经评估过的5种剂量下均表现出良好的耐受性,与atezolizumab联用的3个剂量组也表现出良好的耐受性。初步药代动力学分析结果与SB 11285能够被细胞快速吸收相一致。


非致病性大肠杆菌菌株SYNB1891可激活人类抗原呈递细胞


2019年5月,罗氏(Roche)与Synlogic公司展开临床合作,以评估其PD-L1抑制剂atezolizumab (Tecentriq ®)与STING激动剂SYNB1891联合治疗晚期实体瘤的疗效。

 

SYNB1891是一种非致病性大肠杆菌菌株,Synlogic公司利用合成生物学技术将其改造为表能达STING激动剂,进而激活先天免疫系统。其优势在于,只有当细菌被瘤内抗原呈递细胞吞噬后,细胞内的STING信号通路才会被激活,对T细胞等其他免疫细胞产生的有害影响小,风险低。


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(SYNB1891 菌株示意图)

2020年6月,在Nature Communications上发表的Immunotherapy with engineered bacteria by targeting the STING pathway for anti-tumor immunity一文表明,SYNB1891 疗法能产生有效的抗肿瘤免疫,在鼠肿瘤模型中形成免疫记忆,并显著激活人类抗原呈递细胞。


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SYNB1891 的开放标签、多中心 1 期临床试验通过瘤内注射给药至晚期/转移性实体瘤患者,评估 SYNB1891 递增剂量的安全性和耐受性,以确定作为单一疗法的单药最大耐受剂量 (MTD) 和与 atezolizumab 组合的推荐 2 期剂量。此外,该研究还将探索评估肿瘤的免疫生物标志物、客观反应率 (ORR) 和进展时间。结果表明,重复IT注射SYNB1891 作为单一疗法是安全且耐受良好的,可达至少 3×10 7 个细胞,数据支持 SYNB1891 作为单一疗法的持续剂量递增,以及第二组与 atezolizumab 联用的试验启动。


口服型非核苷酸人源化STING激动剂MSA-2方便且成本低


默沙东的研究人员在促进β干扰素分泌的化学诱导剂的表型筛选中发现一种以前未知的新型化合物MSA-2,这是一种口服的非核苷酸人源STING激动剂,在体内具有出色的安全耐受性,口服给药并通过它的独特作用机制优先靶向肿瘤,方便且成本低。MSA-2通过口服给药,需要满足两大重要条件:条件一,在体内稳定;条件二不能大面积激活STING蛋白,导致全身炎症反应。

 

2020年8月21的Science期刊上发表的An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity一文,显示出MSA-2巨大的前景:


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该研究筛选了240万种复合物,其中 MSA-2 能够有效刺激 IFN-β 的分泌释放。在无细胞测定中,MSA-2 能够与人和鼠的 STING 结合;在MC38同系肿瘤模型中,口服和皮下暴露的小鼠肿瘤表现出类似程度的消退,说明 MSA-2口服后能够明显抑制肿瘤生长,此外,肿瘤完全消退的小鼠中有95%再次接种MC38 肿瘤细胞后表现出良好的抗性,表明经MSA-2治疗后的小鼠产生了持久的抗肿瘤免疫能力。

 

单独使用MSA-2已经能够有效抑制肿瘤进展,与PD-1抗体相结合,口服的MSA-2更是在MC38、CT26两种肿瘤小鼠身上实现了100%的生存率。口服MSA-2 (80 mg/kg)或者口服MSA-2与PD-1抗体连用未显著地降低MC38肿瘤小鼠的体重,表明该疗法的低毒性和小鼠的良好耐受性。细胞定量分析进一步确认:MSA-2显著增加了小鼠体内的抗肿瘤免疫细胞CD8+ T细胞的密度。


首个在中国自主研发、步入临床的非核苷酸类STING激动剂HG381


成都先导基于DNA编码化合物库技术及小分子新药研发平台自主研发的新分子实体注射用STING激动剂HG381,于2021年4月8日获国家药品监督管理局批准临床。该注射用冻干制剂HG381为化药注册一类新药,临床拟用于治疗晚期实体瘤。根据公开信息显示,HG381是首个在中国自主研发获批开展临床研究的非核苷酸类STING激动剂,也是全球公开报道的第四个进入临床的第二代STING激动剂,预计投入费用为32250万人民币。

 

专利数据显示,在小鼠结肠癌(CT26)模型中,相较于ADU-S100,HG381表现出更优异的疗效:1mg/kg隔天给药一次后第19天药效是ADU-S100的2倍。此外,在肿瘤体积达100mm3后第1、4、7天给药三次后肿瘤在第7天消失,直到19天也未复发,治疗效果显著。


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HG381前期的临床前药效试验显示,在结肠癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等多种小鼠肿瘤模型中,1周1次给予HG381可显著抑制肿瘤生长并引起肿瘤消退。HG381同时能够诱导机体产生抗肿瘤免疫记忆,抑制肿瘤的再生。同时,HG381与PD-1抗体或靶向药物联用展现出更加优异的药效。小鼠和猴的毒理学研究证实HG381有较好的安全性和较宽的治疗窗。作为第二代STING激动剂,HG381有望克服PD-1抗体等免疫检查点抑制剂耐药的难题。

 

总体而言,STING靶向疗法的开发尚处于早期研究阶段。随着研究的深入展开,STING靶向疗法可以收获更多的进展和突破,期待这个攻克肿瘤新的武器早日步入市场,造福患者!


用心做好细胞,为更好的生物药


吉满生物科技(上海)有限公司,是一家专业从事生物科技前沿技术研发的高新技术企业。十年专注病毒包装,稳定株构建,拥有上千株细胞系构建经验,可提供过表达、报告基因、基因敲除等多种稳定株构建服务。


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本篇文章来源于微信公众号:药时代

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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