CNS领域多失败！Biogen如何层层降低研发风险？

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CNS领域多失败！Biogen如何层层降低研发风险？

渤健 (Biogen) 公司治疗阿尔兹海默症（AD）的药物 aducanumab 被视为今年 CNS 药物转变的关键驱动因素之一。新疾病领域的开荒者往往会面临更多失败，Biogen如何将风险层层降低？让我们从其近期举办的中枢神经管线研发日探寻一二。

自2017年以来，Biogen公司经历了哪些变化？

全面覆盖CNS的蓝图

近期计划：2022年底之前

Biogen已经迎来了全面向中枢神经系统疾病拓展的拐点，原因如下

Biomarker

越来越多与CNS疾病相关的biomarker，特别是水溶biomarker(应该是指溶于CSF、血液的)被发现，2025年左右数量将翻倍。Biogen是首个能做到通过血液中的ALS biomarker（血清中的neurofilament NF）在患者发病/出现症状前就能确诊该疾病的公司。

Genetics/Modality

由于很多神经类疾病都是单基因缺陷所导致的，所以用基因疗法相关的modality在该领域大有用途，这一类疾病在基因疗法技术问世之前是无药可解的。对于非单基因疾病，各类组学(genomics、proteomics等)研究可通过患者分类促进精准治疗。

Brain-Blood-Barrier

穿透血脑屏障BBB的技术越来越先进，比如aducanumab、SOD1-ASO都能穿透BBB。公司在该领域累积了丰富的in-house研发经验，同时积极展开外部合作，例如与Ions的合作。

Data+AI

数据累积+AI分析可提升研发效率并且获得平时靠脑子想不到的insights。此外还有数字化实时监控（公司与AppleWatch有相关合作），可以客观地反应疾病进程，在患者还未察觉发病的情况下记录病情发展（举例：有时候微量的脑出血可能不会被患者自己察觉到）。数字化信息这对于biomarker诊断是一个很好的互补。

另外，这些数据可以对临床入组的患者进行客观分类，加强各个亚组内的均一性，患者基线差异对于疗效的影响得到进一步的分析。药物上市之后，这些数字化信息也能帮助定位获益较大的群体。

FDA+Regulatory

监管机构助力，2018年FDA发表了一个关于早期阿兹海默症药物申报指南(Early Alzheimer’sDisease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry)，由此在某种程度上推动了早期AD药物研发的热潮。https://www.fda.gov/files/drugs/published/Alzheimer%E2%80%99s-Disease—Developing-Drugs-for-Treatment-Guidance-for-Industy.pdf

其它

资本推动；相关临床研究、经验、数据越来越多；丰富的风险规避经验(这其实是最重要的一点，下面将展开细讲)。

如何规避研发风险？针对性选择研发方向以及Modality！

第一步：研发方向和疾病适应症的选择

选择疾病/适应症需要考虑的因素包括：

1）发病率是多少？

2）对生命的危害程度，生存期？

3）相关疗法是否成熟？

4）当前SOC是什么，是否有很大进步空间？

5）是否严重影响到了生活质量？

6）是否对社会医疗支出造成了负担？

7）保险公司会如何覆盖等？

第二步：靶点验证，从基因层面入手

需要考虑的因素包括：

1）分子病理基础研究是否成熟？

2）是否在人体内已得到验证（特别是disease-modifying，俗称指标也治本的靶点）？

3）确认该靶点和该疾病之间呈因果关系causal（意思是不能单纯只有相关性）！公司表示虽然组织/液态活检对于诊断有很大帮助，但是biomarker有可能是致病的原因，也有可能是发病的结果，很难区分确认因果关系。

因此公司对于CNS药物的开发总会优先考虑基因层面的问题，因为基因基本上可以确定是发病的根源。

4）此外还需要依赖大量的临床观察和数据，因为很多时候靠观察会有意外的发现，比如说一个药本来是为了A疾病开发的，结果在临床试验的时候发现对B疾病有很好的疗效；此外，就算是失败了的临床试验也有非常多宝贵的信息。

第三+第四步：判断临床可行性

就算靶点已经得到了验证，但是“if we cannot reduce uncertainty early and efficiently, we know weare going to be delaying the reduction of uncertainty to later stages ofdevelopment, where the cost may not be worth the risk”

大概意思就是对于临床研发过程中不能在早期的试验里看到positive signal的会比较谨慎……。所以公司更愿意去做一些可以通过biomarker在早期临床看到疗效的药物研发。

此处小编的个人理解：因为很多神经退行性疾病病程发展较慢，可能不会说在几个月之内就看到临床症状的明显改善或者恶化；所以如果前期试验能通过biomarker（like a surrogate）推断应该是有效果的，才会放心去推进一个可能要做一两年的大三期。

公司表示，如果某个疾病领域还没有已知确切性比较强的biomarker，那么公司会考虑自己开发一些新的biomarker。另外，还要考虑现有的诊断技术，对该疾病是否有足够高的敏感度(发现细微的差别，改善也好，恶化也好。

最后还要确定监管机构是否有足够清晰的审批指南、通道（此前CNS获批的disease-modifying药物很少，所以可能监管机构也没什么经验）；作为企业，也需要思考如何去促进这种清晰度。

公司自己是否具备开发XX药物/疾病的条件和能力？例如要做基因疗法是否有RNA技术的modality、相关biomarker的检测能力、对新的modality的药理学理解是否够深；此外，合作能力也很重要，特别是当我们要进入一个新的领域的时候。

Drug Discovery：从疾病入手反向推导biology

过去大家的研发思路先是从biology、分子层面入手，试试看某个分子治疗A、B、C、D这些疾病。通过动物来验证，如果有benefit再推进临床。这总思路对于有明显症状的疾病比较有效，特别是在减轻症状方面，但是这样做治标不治本，不能达到disease modifying的效果。

现在我们反过来思考，从疾病入手，找到致病、恶化、进展的生物机制、病理原因，针对病根研发靶向药物。

第1步：从基因/根源入手

找到致病的基因(一定是causal因果关系的)。公司强调，aducanumab的研发是基于beta-amyloid和阿兹海默症之间是有确切的causal relationship。我们全球收集(患者)数据，然后结合我们自己内部的数据，以及从iPSCs、tissue研究获取的信息推导出我们确定的靶点是否值得继续开发。

第2步：选择Modality

一旦确定靶点，我们将评估该靶点的成药性如何，是否能逆转疾病，使身体机能重新恢复平衡？如果可以成药，应该选择何种modality，小分子、大分子、RNA还是其他的基因疗法？

第3步：动物验证靶点+安全性

药做出来之后，就开始先从动物，再到人体开始验证，看看这个药物in vivo是否确定会与靶标结合，产生活性，是否会在正确的组织、细胞中产生活性等等；是否会对整个生物特征产生改变/改善。

Biogen表示，在动物验证环节倒不一定非要用带有相应基因缺陷的动物模型，野生型WT的动物就可以了，因为主要目的是为了验证药物的靶向性和活性；这个阶段不太看药物疗效。不过公司表示，在验证aducanumab的时候还是用了老年Tg2576 transgenic mice，因为WT mice不表达药物的靶点，即A-beta斑块or aggregated A-beta。

第4步：从生物到疾病

以前很多神经系统疾病的安全性评估都做得不到位，因为中枢神经系统CNS并不是特别容易检查：抽血检查又不够，脑子又不能随便开颅，脑花也不能随便给做组织活检，给整残疾瘫痪了咋办？就算是取CSF也要用那种很痛的针，以前的影像技术能提供的信息也比较有限。

所以之前的CNS临床研究没办法在治疗早期去频繁评估患者的疾病进程。

这对于开发创新药的企业来讲就意味着研发风险会一直累积，直到研究接近尾声的时候才会暴露出来（钱也花了、时间也耗费了，到了最后才跟我说这个药不行）。

这也是为什么很多CNS药物的研发前期看似成功，但是到了3期大临床的时候出乎意料的失败了，回溯研究才发现这药根本靶向性就不行。更严重的是，这个领域大家都没有因为失败而进步，因为大家甚至都不知道之前的hypothesis有没有被好好test过。在入组aducanumab临床研究的时候，公司通过amyloid斑块的PET scan优先选择AD早期患者。下图为amyloid PET scan。

现在不一样了，biomarker多了，检测手段多了，影像技术，包括超声技术都比以前厉害很多，所以我们可以更早去评估药物是否至少有与靶标结合，产生一定的预期的活性等等，还能量化药物对神经系统产生的一些改变。当然，biomarker discovery一定要比drug discovery好多年，所以公司很早就开始在这个领域扎根研究。

另外，数字化的监控也是可以持续、实时读出数据，以供研究人员评估药物的效果。