肽类药物百年发展之挑战

肽类药物作为国内外生物医药创新研发的重点领域，一直具有良好的发展前景，广泛作用于内分泌系统、免疫系统、消化系统、心血管系统、血液系统和肌肉骨骼系统等。肽类药物综合了小分子化学药物和蛋白质药物的优势，质量控制水平接近于小分子化学药物，活性接近于蛋白质药物，具有生产耗能低、排污少等优势，是真正的绿色制药。由于在新药研发和生产过程中独具特色，已成为当前国际新药研发的重要方向之一。

技术驱动——从发现到快速发展

肽类药物可以通过化学合成、基因重组或从动植物中提取。与小分子化学药物相比，肽类药物在生物活性、特异性以及解决复杂疾病方面具有优势。同时，其生产制备方式与小分子化学药物有相同点，具备质量可控，结构易确性，成本较低等特点。而相对蛋白质药物而言其具有空间结构较简单、稳定性较高、免疫原性较低或无免疫原性等优势，同时具有蛋白质药物特异性强，疗效好的特点^[1]。

肽类药物的商业化道路源于1920s胰岛素在欧美的开发。1922年，人类首次将从动物胰腺中提取的胰岛素用于Ⅰ型糖尿病的治疗，这也是人类首次使用肽类药物治疗疾病。随着肽合成技术工艺和生物技术的日趋成熟，肽类药物的研发步伐也越来越快，临床转化率显著提升。1954年，美国生物化学家Vincent du Vigneaud 博士成功合成含有八个氨基酸残基的催产素，这是人类历史上首次成功合成天然肽类，并因此获得了1955年诺贝尔化学奖。另一个飞跃是Bruce Merrifield 通过在固相上组装氨基酸来自动合成肽，使得1963年固相肽合成(SPPS)被发明(1984年获得诺贝尔化学奖)，该领域开始进入发展的快车道。20世纪80年代重组技术的出现使生产更大分子量的肽成为可能。随后，通过与脂质、大分子蛋白和聚乙二醇结合来增加肽类分子量的策略，对克服肾脏清除和增加血浆循环时间等问题起到了帮助作用。噬菌体展示技术使得从大量文库中靶向筛选具有特定特性的药物性质的肽成为可能。Flexizyme 技术允许将非蛋白原性氨基酸纳入展示库。天然肽的发现，特别是蛇毒肽的发现，以及新的化学方法也在推动这一领域的发展^[2]。

肽类药物百年发展之挑战

图1.肽类药物关键里程碑，发展和药物批准的历史时间表

来源：Trends in peptide drug discovery

肽类药物市场——小而美

肽类药物经历时代变革，目前已是市场开发热点。肽类药物更高的获批率和更短的研发周期带动了肽类药物的研发热情，目前肽类药物研发平均周期比小分子化学药物少0.7年，成药性的比例也要比小分子化学药物高，全球上市的肽类药物逐年增加，同时还有大量肽类药物已经进入了临床研究。肽类药物在全球生物医药市场集中度高，占比较小但发展迅速，市场规模超过500亿美元，占全球医药市场的5%^[2]。

肽类药物百年发展之挑战

图2. 肽药物市场

来源：Trends in peptide drug discovery

查询Cortellis 数据库，截止2020年8月，全球在研肽类药物相关数量为5213种，上市的肽类药物为229种，其适应症广泛，包括肿瘤、心血管疾病、内分泌代谢类疾病等重大疾病或较普遍的疾病均有涉及，其中针对肿瘤的药物数量最多，不同适应症的分布如图3所示。

肽类药物百年发展之挑战

图3. 已上市肽类药物适应症分布

来源：凯莱英整理

从产品结构来看，全球肽类药物市场以治疗慢性病、肿瘤以及罕见病等品种占主导地位。一个极具潜力的大类药物为用于治疗II型糖尿病的GLP-1类似物，目前已经上市的品种有利拉鲁肽、艾塞那肽、杜拉鲁肽等。其中杜拉鲁肽2020全球销售额达50.68亿美元。

表1.2020年全球肽类药品销售额TOP20（百万美元）

肽类药物百年发展之挑战

来源：肽研社

我国上市的肽类药物主要集中在免疫调节、消化系统、抗肿瘤三大领域，其中免疫调节用药占总市场的一半以上。主要有胸腺五肽、谷胱甘肽、胸腺法新、奥曲肽、生长抑素和亮丙瑞林等，其中胸腺五肽和谷胱甘肽是我国的特色产品。

肽类药物在研发、生产、监管方面与小分子化学药和生物药的差异较大，因此，肽类药物产业的发展走出了一条独立于小分子化学药和生物药的新历程。企业通常在研发早期就会选择与CDMO/CRO 企业进行合作，根据Lonza 公司的研究资料估计，肽类药物CDMO 业务约占肽类药物市场规模的5%左右。随着外包业务比例的上升和整个肽类药物市场规模的扩大，肽类药物CDMO 市场规模不断扩大。目前，我国已成为全球肽类药物CDMO 产业转移的重要承接地，国内医药政策一系列的改革也将长期为国内肽类药物 CDMO 行业带来发展动能^[4]。

机遇与挑战——迎接黄金时代

虽然多肽药物研发取得很大进展，但是多肽药物还面临着各种挑战。多肽药物研发的投资大，风险高，而且合成技术、生产工艺和产品纯度等方面的问题导致产品质量达不到要求，以及成本过高等因素都会限制多肽药物的发展。

随着现代技术和设备的迅速发展使得多肽生产成本大幅度的下降,多肽药物已进入黄金发展阶段。肽类药物相比小分子化学药获批率更高，研发周期更短，激发了肽类药物的研发热情。肽类药物生产在许多方面已经成熟，包括能够大规模、可靠、快速地生产结构复杂的多达100个氨基酸的肽类平台，使高效、低成本的构效关系（SAR）和先导物优化研究成为可能。新兴的肽类药物发现技术为在短时间内开发有效和有选择性的先导化合物提供了科学合理的方法，创新和优化的给药技术与化学策略的结合将有力促进肽类领域的未来发展。肽类创新药的不断推出以及专利到期所形成的庞大仿制药市场将为肽类药物带来巨大的市场需求，全球多肽药物市场规模仍将继续扩大，迈入黄金时代。