特别报道 | 明星公司今何在?十年过去了,这些生物技术公司还好吗?(中)

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特别报道 | 明星公司今何在?十年过去了,这些生物技术公司还好吗?(中)

(图片来源:Fierce Biotech官网)

2021年8月20日,药时代推出了一个新系列,“特别报道 | 明星公司今何在?十年过去了,这些生物技术公司还好吗?”,受到朋友们的关注。在第一篇文章中,我们介绍了荣获“2010 Fierce 15”殊荣的前5家公司,它们是:Acceleron Pharma、Adimab、Alder Biopharmaceuticals、Amira Pharmaceuticals、Anchor Therapeutics。我们发现这些公司在十年的发展征程中不断调整自己的发展方向,推进自己的研发管线,最终迎来了不同的命运,有的被并购,有的则默默退出历史舞台。

本期精彩继续,我们继续分享“2021 Fierce 15”榜单中排名6-10的5家公司的故事,看看从他们的发展中,我们又可以得到怎样的启示?

(六)Avila Therapeutics

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总部Waltham, Massachusetts
成立于2007
CEO: n/a
Fierce Biotech 2020年9月的点评:
Avila Therapeutics公司以计算化学擅长,以设计和开发治疗癌症和自身免疫性疾病的共价药物而闻名。他们寄希望共价药物与其蛋白质靶点结合的更牢固,从而产生更好、更长效的疗法。

早在2010年,Avila公司就已经在探索由其联合创始人Juswinder Singh开发的Avilomics平台产生的范围很广的靶点这使得候选药物具有高度选择性并避免了脱靶活性。与可逆的非共价药物相比,共价抑制剂的脱靶问题是一个长期被关注的问题。
 
它与Clovis就非小细胞肺癌EGFR抑制剂达成了一项2.09亿美元的合作协议,与诺华期权基金和白血病和淋巴瘤协会达成了一项围绕AVL-292的价值超过2亿美元的协议,AVL-292是一款针对B细胞癌的高选择性BTK抑制剂,以及处于早期发展阶段的丙肝候选药物。
2012年,Avila的平台吸引Celgene(现为百时美施贵宝)的关注,后来Celgene以 9.25亿美元的价格将Avila Therapeutics收购,其中现金就高达3.5亿美元。此次收购主要标的是I期的AVL-292,但收购也涉及Avilomics平台产生的其它候选药物,后者涉及的金额达到3.8亿美元。
当时,该交易被Abingworth的创始首席执行官兼合伙人Mike Bigham称为“大满贯”,Abingworth也是Avila最初孵化的地方。
AVL-292在新基(Celgene)更名为CC-292,也被称为spebrutinib。类风湿性关节炎的适应症已于2016年完成II期临床,慢性淋巴细胞白血病的适应症推进到I期临床。在慢性淋巴细胞白血病适应症上,spebrutinib曾经有望追赶强生/艾伯维的重磅炸弹 Imbruvica(伊布替尼)。
可以理解,新基对其潜在的RA和其它身免疫适应症更感兴趣,但该药物的2a试验结果令人失望,随后被“雪藏没有出现在BMS的管线中。与此同时,其它BTK抑制剂也在努力进军自身免疫领域,如默克的evobrutinib。尽管数据具有争议,但默克正努力将evobrutinib用于治疗多发性硬化症。
 

药时代点评:

2012年1月26日,彼时的新基宣布收购Avila Therapeutics。此次收购帮助新基扩大其在血液癌症治疗领域的主导地位,除了高选择性BTK抑制剂AVL-292Avila专有的Avilomics™平台可增加新基在研发管理复杂疾病的新疗法方面的实力。
回顾起来,Avila公司最大的价值可能就是致力于研发共价药物该类药物的研发最早可以追溯到1899年的阿司匹林,至今已经有120多年的历史。
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共价药物与非共价药物的最大区别在于,共价药物能够通过与靶蛋白形成共价键,从而永久地“关闭”靶蛋白,带来各种优良的性质,比如提高了药代动力学性质和治疗指数,减少了治疗剂量和给药频率,使靶点完全失活等优势。共价药物的研发面临的挑战主要包括由于难以控制的“脱靶效应”而导致的毒性问题。随着新药研发技术的更新迭代,脱靶效应的解决方案逐渐成熟起来,最近十来年共价药物重获新生,跨国大药企也有布局。迄今为止,市场上近30%的靶向酶药物通过共价机制发挥作用,除了阿司匹林和伊布替尼,第二、三代的非小细胞肺癌药物阿法替尼和奥希替尼、百济神州的泽布替尼等知名药物都是共价药物。下表列出了2011年至2019年间FDA批准的共价药物。

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2020年6月,《RSC Medicinal Chemistry》发表了一篇非常棒的综述文章,“Covalent inhibitors: a rational approach to drug discovery”,总结了“共价抑制剂:一种合理的药物发现途径”,很值得一读。
药时代将继续关注共价药物研发的最新进展。
 

(七)Catabasis Pharma

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总部: Cambridge, Massachusetts
成立于: 2008
CEO: Jill Milne

Fierce Biotech 2020年9月的点评:

Catabasis Pharmaceuticals在被列入2010 Fierce 15名单时仅仅2岁,彼时刚刚筹集了不到4000万美元的首轮融资,外界认为它具有很好的前景。后来虽然经历了起起落落,但它第一个药物edasalonexent (CAT-1004),依然持续不断地推进着,最终于2020年11月完成III期临床。

与2010 Fierce 15名单上其它依然独立运营的公司不同的是,Catabasis在2010至2020的十年间,主要项目基本没有变化。这也代表一个新药在临床研究阶段所需要花费的时间段。

Catabasis公司首个进入临床试验的药物是NF-kB小分子抑制剂edasalonexent (CAT-1004),该药物的潜在适应症为肌肉萎缩疾病杜氏肌营养不良症 (DMD),并于2011年进入临床,DMD III期临床试验Polaris于2020年11月完成。

Catabasis公司表示,与DMD另一种疗法Exondys 51不同的是,edasalonexent可用于任何突变的患者。Catabasis还认为edasalonexent可以突破DMD的三个关键指标——改善肌肉功能、保护心脏功能和降低骨折风险。

然而,该项目并不是一帆风顺。2017年,edasalonexent的2期的顶线数据显示,该药物在改善31名DMD患者的小腿肌肉力量方面未能击败安慰剂,这个结果对公司股价造成严重破坏。2018年,在SREBP抑制剂CAT-2054中期临床失败后,公司放弃了该高胆固醇的候选药物,并且裁掉了21名员工,占总人数的42%。

联合创始人兼首席执行官吉尔米尔恩自2008年以来一直领导着公司,她认为MoveDMD的试验结果证明了edasalonexent具有安全性和潜在的治疗效果。

随后,来自开放标签扩展试验的结果揭示edasalonexent具有多方面的优势:首先,对肌肉功能的保持和其他身体机能有益,其次,显示肌肉损伤的生物标志物有所改善。

但是在Polaris DMD完成并有结果前,edasalonexent仍具有很高的风险。Wedbush Morgan的分析师表示,这种FIC药物在2025年的销售额可能达到5亿美元。

在2020年时,Catabasis公司在研究edasalonexent与Exondys 51在DMD领域联用,也在开发用于治疗弗里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化症和囊性纤维化的NF-kB抑制剂。这些项目在当时被认为是公司未来发展的希望。

但截至发稿时,通过Catabasis公司官网了解到edasalonexent项目已被暂停。原因是edasalonexent III期试验(称为 PolarisDMD)未能达到主要终点和次要终点。这是自2011年进入临床以来,公司该项目遭遇的第二次失败。

 

药时代点评:

Catabasis Pharmaceuticals是一家罕见病药物开发公司。2015年6月,Catabasis在纳斯达克公开上市IPO,募集了六千万美元的资金,发行500万股,每股定价12元。

公司的年报显示,自项目启动以来,edasalonexent项目产生的直接总费用为6680万美元。edasalonexent项目的失利,意味着之前十年的研发心血都付诸东流。

不过,公司最近通过收购找到了新的研发方向。根据官网的新闻稿,Catabasis在2021年1月收购了专注于罕见病的创新药公司Quellis。此次收购为Catabasis带来了QLS-215项目。该药物旨在成为best-in-class的血浆激肽释放酶单克隆抗体抑制剂,用于治疗遗传性血管性水肿 (HAE)。该疾病是一种罕见的常染色体显性遗传病。该疾病的特征是皮肤、腹部和气道中的复发性、不可预测性、衰弱性和可能危及生命的水肿。

根据公司年报信息,QLS-215可能使患者的给药频率降低,并且可能比现有的HAE治疗更有效。目前QLS-215项目处于临床前开发阶段,预计将在2022年上半年提交IND并计划启动1a期临床试验,预计在2022年底获得初步结果。

还有一点吸引了药时代的注意力,那就是公司的创始人是一位女强人。

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Jill C. Milne博士(来源:公司官网)

Jill C. Milne博士是Catabasis的联合创始人、CEO,自2008年6月以来一直担任公司的董事会成员、总裁兼CEO。

俗话说,阳光总在风雨后!预祝Milne博士领导下的Catabasis在新的研发方向上一帆风顺!

(八)Dicerna Pharma

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总部: Lexington, Massachusetts
成立于: 2007
CEO: Doug Fambrough

Fierce Biotech 2020年9月的点评:

回首2010年,RNA技术还只是一个火热的概念,它的主要思路是通过使基因沉默并干扰蛋白质合成来影响疾病状态。时间快进到2020年,Alnylam公司已有两款RNAi药物上市,以及数十种药物在其研发管线中推进。

领域的快速进步一直快于传统的生产技术企业。Dicerna的GalXC RNAi技术平台吸引到与一些大型制药公司的合作的机会。这也引发了人们的猜测,随着其研发管线的发展,公司会不会像Arrowhead Pharma等其他RNAi公司一样,成为收购的主角。

Dicerna设计的GalXC能够通过皮下注射实现RNAi的给药 ,而且无需使用脂质纳米颗粒等配方成分。 一旦进入血液,GalXC分子就会进入肝脏,并在那里它们作用于肝细胞中RNAi。

“2010 Fierce 15”评选之时,该平台可以为企业带来源源不断的项目合作,并且这一观点在后来得到了验证。

由于被这项技术所打动,为了获得Dicerna开发的多个RNAi 项目,罗氏在2019年预付了2亿美元。其中最主要的项目是治疗慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的I期候选物DCR-HBVS。除此之外,合同中还包括14.7亿美元的里程碑付款。这种药物现在改名为 RG6346,并于2020年8 月份完成临床I期试验,获得了概念验证性数据。

除此以外,Dicerna的GalXC平台也有其它的追求者。在与罗氏公司达成交易后不久,诺和诺德就以现金加股权的方式支付了2.25亿美元的预付款,为了在代谢和肝脏相关领域开展广泛的合作——包括非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、2 型糖尿病和肥胖症——合同中也包含每个药物3.575亿美元的开发、监管和销售里程碑付款。

与此同时,礼来 (Eli Lilly)、勃林格殷格翰 (Boehringer Ingelheim) 和亚力士 (Alexion) 也参与了GalXC技术的合作。这些合作使该公司拥有了非常好的资金状况。GalXC技术在之前还与Alnylam有着多年诉讼纠纷,不过最近已经得到解决。

与此同时,Dicerna在首席执行官Doug Fambrough带领下,紧锣密鼓地推进管线中的项目。Nedosiran是其最主要的项目,该项目用于治疗1、2 和3型原发性高草酸尿症 (PH)。这是一种极罕见且危及生命的遗传疾病,并且能够影响肾脏并导致肾功能衰。

Nedosiran正在进行PHYOX3试验,2020年的中期数据显示,该药物能够将11名受试者中的9名的草酸浓度降低至正常或接近正常水平。草酸是有毒代谢物,对pH值有影响。

根据Fierce biotech的报道,Dicerna估计会在2021年第四季度提交nedosiran的美国申请,随后不久将在欧洲和日本提交申请,并可能在2022年获得批准。根据模型,该产品的销售峰值预计为5亿美元。

 

药时代点评: 

RNAi的独特优势在于,RNAi不是靶向蛋白质,而是通过有针对性地破坏由基因产生的 mRNA来沉默基因本身。RNAi方法不是寻求抑制蛋白质,而是防止其产生,从而影响疾病。

根据公司官网的显示,自2017年与勃林格殷格翰合作以来,Dicerna几乎每年都有与大企业合作的项目。包括:诺和诺德、罗氏、 礼来 、Alexion、勃林格殷格翰和 Alnylam。根据公司披露的信息,合作的项目超过20个,涉及的适应症有罕见、心脏代谢、病毒、慢性肝脏和补体介导的疾病。

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Dicerna的合作伙伴(来源公司官网

公司目前有4个核心的GalXC开发项目,分别是治疗原发性高草酸尿症(PH)的nedosiran、用于治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的 RG6346、用于治疗α-1抗胰蛋白酶 (AAT) 缺乏相关性肝病 (AATLD) 的 belcesiran 和用于治疗酒精使用障碍(AUD)的DCR-AUD。

随着项目的推进,公司陆续收到合作协议中的预付款和里程碑金,业绩报表也变得越来越好看,在资本市场上也得到更多的认可。

 图-1 2020年度Dicerna公司收入确认情况

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图片来源:Dicerna公司年报
通过公司股价与纳斯达克生物技术指数的比较,可以看出Dicerna在医药行业是一家比较受认可的公司。

  图-2 Dicerna公司股票与NASDAQ指数对比

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图片来源:Dicerna公司年报

 

(九)Sesen Bio

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总部: Waltham, Massachusetts

成立于: 2007

CEO: n/a

Fierce Biotech 2020年9月的点评:
Eleven Biotherapeutics公司由全球顶级的投资公司Third Rock和Flagship于2007年成立,资金来源为公共资金和私人投资,这些资金为几个处于发现阶段的项目及IL-1受体抑制剂EBI-005(isunakinra)的临床推进带来积极的影响。
故事的开始充满希望,但在2015-2016年化为乌有。当干眼病和过敏性结膜炎的两个III期临床试验失败后,公司手中的候选化合物开始变得一文不值。这几乎使Eleven变成一个濒临绝境的公司,剩余的主要项目是处于临床前阶段的糖尿病性黄斑水肿IL-6靶向抗体(EBI-031)。但公司可以用于推进EBI-031项目的资金非常有限,股价也只有几分钱。
之后,公司遭遇大规模裁员,2016年与私人控股的Viventia快速联姻,并且重新聚焦肿瘤。尽管合并后的公司保留了“Eleven”的名字,但公司本质上被加拿大公司收购。
2016年8月,合并后的公司将EBI-031授权给罗氏,换来一些救命钱——750万美元的预付款和高达2.63亿美元的里程碑付款。根据其向SEC提交的季度文件,当FDA于2016年批准该药物临床试验的申请时,公司已获得了2250万美元。
2020年8月,罗氏的另一款由中外制药研发的IL-6抗体Enspryng(satralizumab)已在美国和日本获得批准,用于治疗视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD),罗氏的产品管线列出了DME的三个临床阶段候选药物,但似乎没有一个看起来像EBI-031。
罗氏的一位发言人表示,基于与Sesen Bio 的合作(Eleven在2018年更名),公司正在继续IL-6 拮抗剂抗体技术的研发。“但目前无法透露更多细节。”
Sesen的管线中最主要的项目是Vicineum (VB4-845),处于III期临床试验的随访阶段,适应症为高风险、BCG无反应的非肌肉浸润性膀胱癌。Sesen于2019年12月提交了该药物上市的滚动申请。
 

药时代点评:

Sesen Bio的发展可谓一波三折,IL-1受体抑制剂、IL-6抗体发展都不顺利。公司也经历过裁员和并购。

从公司官网的研发管线可以看出,公司将现有研发资源都放在Vicineum单药以及与PD-L1药物联用上。适应症包括用于治疗先前接受过卡介苗 (BCG) 治疗的非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC) 患者,以及头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN)。
但是,Sesen Bio于2021年8月收到来自美国食品药品监督管理局(FDA)的一封完整回应函(CRL),该函与Vicineum的生物制品许可申请(BLA)有关。根据Sesen Bio公司官网的新闻稿内容,FDA 已经确定它不能批准目前形式的Vicineum 的 BLA,并提供了针对额外的临床/统计数据和分析的建议,以及化学、制造和控制 (CMC) 问题和产品质量问题。
这对困境中的Sesen Bio来说又是一次考验。希望Sesen Bio能够重振旗鼓,将其他项目顺利推进。

Sesen Bio 研发管线

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图片来源:Sesen Bio公司官网
 

了解更多信息,欢迎阅读药时代近期发表的文章“ADC冰火两重天!明星公司股价跌至一块钱。CMC真的很关键!”!

(十)iPierian

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总部: South San Francisco

成立于: 2009, from the merger of Pierian and iZumi

CEO: n/a

Fierce Biotech 2020年9月的点评:

在“2010 Fierce15”名单上,另一家在成立后不久就被收购的公司是iPierian,该公司聚焦中枢神经系统疾病,在2014年被百时美施贵宝以高达7.25亿美元收购。

在2010年获得“Fierce15”的殊荣时,iPierian就已经是一家与众不同的公司,该公司拥有令人羡慕的科学顾问委员会,委员会由几位细胞重组和细胞分化领域的领先专家组成。公司最初是一家研究干细胞疗法的企业,资金由Google Ventures提供。

然而,令人艳羡的科学背景不仅未能给企业带来令人羡慕的项目合作,甚至因为管理层内部在战略上的分歧导致董事会解雇了首席执行官Michael Venuti以及大多数高级管理团队。

随后,在时任首席执行官Peter Van Vlasselaer的领导下,发展方向发生了转变,当 Nancy Stagliano于2011年掌舵公司时,这一转变仍在持续。iPierian不再专注于干细胞疗法,而是利用其平台发现神经退行性疾病新药。

在2014年BMS并购iPierian时 ,iPierian的主要资产是一款名为 IPN007 的临床前阶段抗tau蛋白抗体,当时距离开始临床还有几个月时间。它被认为是治疗阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹 (PSP) 的一款潜在药物,但BMS 并没有将它持有多久,就在2017年卖给Biogen。

在2014年 BMS收购公司前几个月,Stagliano已经离开了该公司,并开始负责True North Therapeutics。True North是一家从iPierian分拆,专注于罕见疾病治疗的公司。True North 将一种治疗冷凝集素病 (CAD) 的药物Sutimlimab (TNT009,补体c1抑制剂) 推进到临床,之后Sutimlimab 被Bioverativ以 4亿美元收购。Bioverativ公司又在 2018 年被赛诺菲以116亿美元收购。

到后来,IPN007更名为BIIB092,然后又改名为gosuranemab。在进行性核上性麻痹(PSP)适应症II期临床试验失败后,百健(Biogen)于2019年放弃了gosuranemab的该适应症。目前,gosuranemab正在开展由阿尔茨海默氏症导致的轻度认知障碍的III期临床试验 (Tango)。但鉴于其他tau靶向的痴呆症药物失败情况来看,gosuranemab仍然是一个高风险项目。

2018年3月,Sutimlimab在赛诺菲 (Sanofi) 的领导下开展III期临床,用于治疗罕见的冷凝集素病,这种疾病会导致免疫系统激活患者的红细胞。Sutimlimab在2020年5月获得FDA优先审评资格,在2020年 11 月获得 FDA 发出的完整回应函。该公司正在进行免疫性血小板减少性紫癜的早期临床试验。

 

药时代点评:
由于被BMS收购,公司官网已不能访问。

从研发的项目、被收购的速度来看,iPierian是一家高效高价值的公司。Gosuranemab(IPN007)虽然经历PSP适应症的II期失败,但阿尔兹海默症导致的轻度认知障碍的III期临床仍如火如荼地开展着。据统计,全球有超过2500万人患有阿尔兹海默症。如果获批该适应症,该药依然具有很高的商业价值。Sutimlimab (TNT009)目前由赛诺菲获得,并于2018年开展III期临床。根据赛诺菲公司2021年6月的新闻稿,Sutimilimab的III期临床数据达到了具有统计学意义的主要复合终点;次要终点数据也具有临床意义。Sutimilimab有可能成为第一个获批治疗CAD患者溶血的药物。根据赛诺菲研发管线显示,Sutimilimab已进入申报阶段。

在被评为“2010 Fierce15 ”时,公司仅仅成立1年。在被收购时仅仅成立5年。然而,在这短短的5年时间中,通过公司平台发现的产品已有2个被顺利推进到临床III期。在目前居高不下的临床失败率的背景下,该成绩是值得炫耀的!

 

备注:

接下来,我们将分享“特别报道 | 明星公司今何在?十年过去了,这些生物技术公司还好吗?(下)”。

敬请同药们关注!谢谢!

 

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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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