200+企业!110+靶点!全球齐发力!抗帕金森领域决战将至!

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作者:饮乐多

4月11日,是世界帕金森病日,也是发现者英国内科医生詹姆斯·帕金森的生日。
帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是世界上第二大神经退行性疾病,高发于老年人,随着年龄增加,帕金森病的患病率也逐步上升。研究表明帕金森患病率在普通人群中约为0.3%,60岁以上人群为1%,80岁以上人群为3%,世界范围平均每1000人就有1-2人确诊为帕金森病。
我国是世界上人口最多的国家,正步入老龄化,据估计2030年我国帕金森病患者将占到全球的一半,帕金森病将成为威胁我国老年人健康的“杀手”。
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揭开“老人病”的神秘面纱
帕金森病患者典型的运动症状表现为静止性震颤、行动迟缓等,近年来研究帕金森病的非运动症状,包括认知障碍、失眠等精神障碍症状以及便秘、胃轻瘫等胃肠道功能性障碍症状。
帕金森病的主要病理特征为脑黑质多巴胺能神经元变性丢失,纹状体内多巴胺水平下降。近年研究发现,α突触核蛋白异常堆积常出现在肠-脑轴所涉及的中枢神经系统、自主神经系统与肠神经系统中。在肠道中黏膜下神经丛中均监测到α突触核蛋白的异常沉积,这可能解释帕金森病理过程是由肠道向脑区扩散。目前帕金森病因尚不明确,研究发现环境和遗传等多种因素都会诱发PD。此外线粒体功能障碍、氧化应激、自噬与凋亡机制都与发病相关。
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主要治疗方案
目前主流的治疗方案包括药物治疗和手术治疗,药物治疗容易出现副作用,手术治疗主要适用于晚期帕金森病患者。近年部分研究也证明,饮食限制对PD可能具有神经保护作用。
目前药物治疗较为常见,基因药物和化学药物在脑部递送存在以下共性关键科学问题,单一效果不佳、药物组织渗透较差,可控释药物难以追踪等。
目前主要的药物治疗种类包括:
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直接补充多巴胺药物:多巴胺补充疗法是目前临床上治疗帕金森的主要方法,包括多巴胺前体左旋多巴和美左旋多巴,是改善运动症状最有效的药物。
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抗胆碱能药物:包括苯海索、丙环定、苯扎托品和比哌立登等。
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多巴胺受体激动剂:包括阿扑吗啡、金刚烷胺、吡贝地尔、溴隐亭和麦角乙脲等。
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B型单胺氧化酶抑制剂:主要治疗长期使用左旋多巴而发生耐受的患者,辅助左旋多巴可以提高疗效,包括司来吉兰、雷沙吉兰等
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儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT):可以降低左旋多巴的代谢,增加吸收率,包括托卡朋和恩他卡朋等。

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抗帕金森药物市场分析
本文数据来源于PDB药物综合数据库(pdb.pharmadl.com)、CPM新药监测研发数据库(cpm.pharmadl.com
近年来,我国帕金森病患者人数迅速增长,带动相关药物产业迅速发展,自2012年的2.48亿元增长到2020年的6.35亿元,年平均增长率为12.5%。除了2020年外,其余年份均有着10%以上的增长,2013年甚至一度逼近20%。

图1  抗帕金森药物市场销售额变化

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抗帕金森药物市场中,普拉克索、左旋多巴+苄丝胼复方制剂、溴隐亭、恩他卡朋、吡贝地尔常年稳居前五名,整体市值占比接近90%。基本垄断了药物治疗市场,对单一药物来说,长期稳定占据业绩榜单前列是好事,但对帕金森病患者来说,“老药”的局限性越来越明显,治疗效果逐渐落后于医学技术的发展速度,患者的合理治疗诉求仅靠这些“老同志”难以实现,行业迫切需要兼顾安全、疗效和长期用药需求的“新鲜血液”。

图2  抗帕金森药物细分领域销售额情况

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图3  抗帕金森药物细分市场占比情况

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在抗帕金森药物的主要企业中,勃林格殷格翰、罗氏、诺华、法国施维雅、匈牙利吉瑞制药呈现五强争霸格局。施维雅和罗氏的拳头产品仍具有极强的竞争力,值得注意的是,中国市场的仿制药也已经上市,已开始逐步蚕食外企的“势力范围”,相信未来仍存在变数。

图4  抗帕金森药物头部企业销售额

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图5  抗帕金森药物头部企业销售额占比

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抗帕金森药物全球研发情况
依据CPM新药监测研发数据库数据整理了帕金森药物全球研发进展,我们发现已经有52种药品完成了上市申报,而全球在研有积极进展的药品数量竟达到了281种!足足是上市药品的五倍多!有111种药物正在临床前阶段扎堆儿,足以看出全球医药企业对该治疗领域的重视程度。

图6  截止2021年4月,全球抗帕金森药物研发情况

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我们详细整理了所有在研抗帕金森药物的靶点,汇总如下图。如前文所述,近期科学家发现α-突触核蛋白与帕金森病之间存在极其微妙的联系,这一历史性的突破鼓舞了众多医药企业。将α-突触核蛋白作为治疗靶点的在研药物就有21款!把二羟苯基丙氨酸脱羧酶当做靶点的在研药品有13款,也是热度十足,而选择富亮氨酸重复制酶2靶点的药物也有7款。

截止2021年4月,总共有115个靶点成为了“幸运儿”,其中仅有19个靶点在研药物超过了1个,其余的治疗靶点都成为了研发“独苗”。

表1  全球在研抗帕金森药物靶点汇总

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一家名为Whanln的医药公司力压诺华夺得了在研帕金森药物最多的头衔,足足研发了7个产品,而诺华在研产品数仅为5个。在前五名中,我们发现了山东绿叶制药的名字,绿叶制药有3个在研产品,也是充分认可抗帕金森药物未来的市场前景。
截止至2021年4月,全球共有213家医药企业加入了研发队伍,这对全球广大帕金森患者来说是个好消息。

表2  全球抗帕金森药物在研企业名单

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作为一种“老人病”,帕金森让众多老年患者苦恼不已,轻微的手抖,抖掉了晚年的幸福,而原有的药物治疗方案总存在缺点。随着基础医学研究的进步,人们对帕金森发病机制的认识正不断加深,全球医药从业者群策群力,在研药物针对的靶点和作用机制各有千秋,“百家争鸣”的研发格局对行业的长远发展具有积极意义。
 
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