19岁时基因突变,44年后才确诊癌症…哈佛团队揭示癌症是从何时出现的

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一直以来,癌症被认为是人类的"头号杀手"。根据最新发布的数据显示,去年全球新发癌症病例1929万例,癌症死亡病例996万例。这一惊人数字意味着,尽管全球社会经济发展在过去十年大幅增长,医疗水平空前提高,但仍无法阻挡癌症发病率和相关死亡的迅速增长。因此,绝大部分人仍会谈癌色变。对抗癌症任重道远。
然而,癌症到底是从什么时候开始的?或者说,健康是从什么时候停止的?越来越多的人认为癌症是一个没有明确界限的连续过程。
已知年龄是最明确的癌症风险因素。随着年龄增长,罹患癌症的风险会逐渐增加。根据研究显示,所有癌症患者在确诊时的平均年龄为66岁。那么在此之前,肿瘤偷偷地生长了多少年?癌症首次出现是在什么时候?
近日,发表在《Cell Stem Cell》上的一项研究中,来自美国哈佛医学院领导的研究团队通过重建一名63岁和一名34岁罕见血液癌症患者的癌细胞谱系史,计算出癌变基因首次出现的时间,分别为19岁和9岁左右。也就是说,对于那位63岁的患者而言,最初的致癌突变早在44年前就出现了
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研究人员表示,这种癌症就像是一种儿童疾病,但却花了几十年的时间才显现出来,着实令人惊讶。
这项研究进一步提供证据表明,癌症在成为一种明显的疾病前会在相当长的一段时间内悄无声息地缓慢发展。该研究结果也为癌症的早期发现、预防或干预提供了新的方法。
在这项研究中,研究人员重点研究了骨髓增殖性肿瘤(MPN)。这是一种罕见类型的慢性血液癌症。此前的研究表明,JAK2-V617F基因突变为大多数骨髓增殖性肿瘤分子发病机制的基础。该基因突变也是克隆性造血过程中最常见的突变基因之一。当这种突变发生在骨髓干细胞时会过度活化JAK2,导致产生骨髓谱系的成熟血细胞增加过量,最终导致骨髓增殖性肿瘤。
为了探明个体的癌症起源,研究人员收集了两名由JAK2突变驱动的骨髓增殖性肿瘤患者的骨髓干细胞,并从每名患者身上分离出一些含有该突变的干细胞以及正常干细胞,然后进行单细胞全基因组测序。

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随着时间推移和偶然的机会,细胞的基因组会出现非遗传性的体细胞突变,这种自发性突变通常是无害的。从同一母细胞分裂出来的两个细胞会具有非常相似的体细胞突变“指纹”。当细胞分裂多代后,具有共同祖先的两个远亲细胞由于随时间推移分别积累了不同的突变,因此它们的共同突变会变得很少。
研究人员分析了这些突变“指纹”,然后为患者的干细胞建立了一个谱系发育树,并绘制出细胞之间的关系及其共同祖先,以追溯到起源的细胞,即第一个发生突变的共同祖先细胞。这个过程类似于黑猩猩和人类关系的研究。

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结合对基因突变累计率的计算,研究人员成功估算出JAK2突变首次发生的时间。在63岁时首次确诊癌症的患者身上,研究人员发现突变发生在44年前,也就是患者19岁的时候;34岁确诊的患者身上,这种突变发生在患者9岁时。
通过观察细胞之间的关系,研究人员还可以估算随着时间推移携带突变的细胞数量,从而重建“癌症发展史”:“最初,只有一个细胞发生突变。在接下来的10年里,也只有大约100个癌细胞,但随着时间推移,这个数字开始呈指数级增长,变得越来越多,直到增长到成千上万。
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我们一直认为癌症需要很长时间才会出现明显的疾病症状,这项研究更加明确地表明了这一点。
研究人员还发现,JAK2突变赋予了癌细胞一定的适应性优势,有助于癌细胞在长时间内与正常骨髓干细胞竞争。这种选择性优势的程度可能是某些个体癌症进展更快的一种可能解释,例如那名在34岁时确诊的癌症患者。
接下来的实验中,研究人员对来自另外7名不同骨髓增殖性肿瘤患者的数千个骨髓干细胞进行了单细胞基因表达分析。分析显示,JAK2突变可以促使干细胞优先产生某些类型的血细胞,这一发现可能有助于科学家更好地理解不同骨髓增殖性肿瘤类型之间的差异。
研究人员称,这一系列研究结果为开发新的诊断方法提供了新见解,例如能识别难以发现的罕见致癌突变的技术。
研究共同通讯作者、哈佛大学系统生物学系和哈佛医学院助理教授Sahand Hormoz说:“对我而言,最关心的是我们能在什么时间点检测到这些癌症。如果患者在突变发展40年后才走进医院,那我们是否可以更早地检测到突变呢?我们能否在患者还没意识到自己患病前就预防癌症发生?这将是我们的终极梦想。”
研究团队目前正在进一步完善研究癌症史的方法,以帮助未来的临床决策。
虽然他们的方法可以推广到其他类型的癌症,但Hormoz指出骨髓增殖性肿瘤是由一种生长非常缓慢的干细胞中的单一突变所驱动的。其他癌症可能是由多种突变或生长较快的细胞类型引发的,因此还需要进一步的研究来更好地了解癌症之间进化差异。

论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.02.001

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