为什么这么多抗癌药在小鼠模型上效果突出,到人体试验就不灵了?华人学者发现PDX模型大多感染了小鼠病毒

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撰文|王聪
编辑 |nagashi
排版|水成文
PDX模型,全称为人源肿瘤异种移植(Patient-derived tumor xenograft, PDX模型,是将来源于患者的肿瘤组织、原代细胞植入免疫缺陷鼠的体内形成的移植瘤模型,通常用于帮助测试和开发抗癌药物。
PDX模型未经过体外培养,较好地保持了原发肿瘤的遗传特性和异质性,因此被认为比体外培养肿瘤细胞更真实地代表了体内肿瘤生长微环境,可以说是现阶段最优秀的肿瘤动物模型
截至2020年7月,科学界开发了超过4000个PDX模型,小鼠肿瘤生物学数据库(Mouse Tumor Biology Database)中至少有19242篇与癌症小鼠模型有关的研究论文。目前,有210个由美国国立卫生研究院(NIH)资助的PDX相关研究项目正在进行中,总预算超过1.16亿美元
当研究人员在检测或验证某种潜在抗癌药物时,如果该抗癌药物能够杀死或抑制PDX模型中的人类肿瘤,我们就认为这种药物很有希望。但实际上,在PDX模型中有效的抗癌药物,在人体试验中往往不起作用,那么问题出在哪里呢?
2021年4月1日,德克萨斯大学健康科学中心 W. Jim Zheng 副教授、安志强教授团队在 Nature Communications 期刊发表了题为:Presence of complete murine viral genome sequences in patient-derived xenografts 的研究论文。
研究团队重新分析了184个实验中的PDX样本的RNA-Seq数据,结果发现这些样本中广泛存在鼠病毒序列,184个PDX样本中有170个样本感染了小鼠病毒,通过单细胞测序进一步证实了这些人源肿瘤细胞内部存在小鼠病毒。
研究团队还发现,那些小鼠病毒载量高的PDX样本中许多与癌症、免疫和药物代谢相关基因的表达水平发生了显著变化。这很可能会影响到使用PDX模型作为抗癌药物测试的可靠性。
也就是说,大多数抗癌药物在PDX模型中成功杀死了人类癌细胞,实际上,杀死的是感染了小鼠病毒的人类癌细胞这也解释了为什么许多在PDX模型中显示有效的抗癌药物在人体试验时就不行了。
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人源肿瘤异种移植PDX模型,是将来源于人类的患者的肿瘤组织、原代细胞植入免疫缺陷的小鼠体内形成的移植瘤模型,被认为能够很好地模拟肿瘤在人体内的环境。因此在抗癌药物测试和研发中广为应用。
然而,实际上在PDX模型中有效的抗癌药,一旦开展人体试验,往往就不灵了。为了找出其中的原因,研究团队对从PDX样本中测序产生的184个数据集进行了进一步分析,结果发现,这184个样本中有170个样本实际上被小鼠病毒感染侵袭。
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此外,小鼠病毒的感染与肿瘤的许多显著变化有关,我们以为将人类肿瘤植入小鼠体内与肿瘤在人体内是相同的,但这些发现告诉我们并不相同,我们认为药物杀死了肿瘤时,实际上,它杀死的是小鼠体内感染了小鼠病毒的人类肿瘤。
该研究找到了可以解释为什么许多能够杀死小鼠模型中人类肿瘤的抗癌药物,却无法在人体试验中起作用的原因
研究团队表示,希望这项研究发现将改变科研人员寻找杀死肿瘤细胞的方法,在进行抗癌药物测试和研发时,需要加强质量控制,使用不会受到污染的模型,以便更高效、更准确的找到癌症治疗药物。
论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-021-22200-5
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END
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