Science:CRISPR技术追踪癌细胞转移动态,为抗癌药物研究开辟新方向

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撰文 | nagashi

编辑 | 王聪

排版 | 水成文

转移扩散,是许多晚期癌症的重要表现,同时也是最难以治愈的情况。届时,患者的癌细胞的附着能力下降甚至完全丧失,其迁移能力增强,导致癌细胞从原生部位随血液或淋巴系统转移到其他身体部位,最终形成新的肿瘤。

值得注意的是,癌症的发生发展是一个连续性过程,从早期获得癌基因突变到远处组织的转移性定植以及耐药性的产生,这个过程的每一步都会留下清晰的系统发育特征。然而,由于转移性事件本质上是罕见的、瞬态的和随机的,因此实时监测是十分具有挑战性的。

2021年2月26日,麻省理工学院(MIT)、加州大学伯克利分校和加州大学旧金山分校的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 杂志发表了题为:Single-cell lineages reveal the rates, routes, and drivers of metastasis in cancer xenografts(单细胞谱系揭示癌症异种移植的转移率、途径和驱动因素)的研究论文。

该研究使用CRISPR基因编辑工具绘制了一个详细的癌细胞谱系,揭示了癌症转移的发展和进展背后的动态过程,这将有助于追踪肿瘤的扩散模式

更重要的是,在追踪癌细胞的动态过程中,研究团队发现了促进或抑制细胞转移能力的基因,以及“转移中心”,这些发现或可用于开辟药物开发的新方向

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转移是研究癌症进展过程中特别关键的一步,因此,追踪癌细胞转移的动态过程是一项十分重要的研究。遗憾的是,现有的癌症谱系追踪工具对突变的敏感性相对较低,而且无法揭示细胞亚群移动的细节。

因此,Jonathan Weissman及其同事转向了基于CRISPR-Cas9技术的单细胞谱系分析。用这种方法,可以得出肿瘤转移的频率是多少?转移从何而来?它们去哪里?的一系列问题的答案。

在这项研究中,研究人员使用了人类KRAS突变型肺癌小鼠模型,他们用编码Cas9蛋白的基因改造了癌细胞。当小鼠体内的癌细胞分裂时,Cas9在目标DNA位点进行切割,留下一个被称为”indel”的修复序列,这使得研究人员可以使用计算机模型来跟踪细胞。

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小鼠肺癌异种移植模型的单细胞谱系追踪

令人惊讶的是,这些肿瘤细胞在移植后走了不同的路线,尽管它们都来自同一细胞系。对此,研究团队认为,随着原始癌细胞系经过许多代的分裂,癌细胞似乎发展出了不同的转移特性

因此,研究人员开始在这些具有不同转移特性的癌细胞系中寻找差异表达基因,他们发现一个编码角蛋白17的基因——KRT17,其表达与癌细胞转移能力降低密切相关。研究团队通过敲除或过表达KRT17基因,证明该基因实际上控制了肿瘤的侵袭性

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不同的转移表型是由基因表达的差异驱动的

不仅如此,研究团队还绘制了癌细胞谱系图——显示转移的癌细胞在体内的扩散路径和方向。利用这些图谱,研究人员发现许多癌细胞主要通过纵隔淋巴组织转移,这表明在小鼠模型中,这一部位与癌细胞转移扩散密切相关。

更重要的是,这些“转移中心”的识别在癌症治疗中是有十分有用的。该研究的主要领导者Jonathan Weissman表示:“如果把癌症治疗的重点放在这些部位,就可以在第一时间减缓或预防转移。”

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利用CRISPR技术绘制详细而准确的癌细胞谱系图

实际上,一直以来,寻找阻止癌症转移的方法都是肿瘤学研究的热门课题。近期,Fred Hutchinson癌症研究中心的研究人员发现EPGN基因在乳腺癌形成肿瘤远处转移中起关键作用。Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的研究人员也指出,一种名为PPP1R1B的蛋白质是胰腺癌扩散的主要驱动因素。

总而言之,这项基于CRISPR的新型谱系追踪技术可以为癌症转移扩散研究和治疗提供许多有用的信息,例如,恶性转化过程中基因突变的时间或顺序,肿瘤细胞对不同肿瘤微环境的适应,或者肿瘤细胞获得耐药性的来源和发生机制等等

科学技术的发展为人类带来无限可能,相信在不远的将来人类就能利用崭新的技术预测癌细胞行为,并彻底攻克癌症!

论文链接:
https://science.sciencemag.org/content/371/6532/eabc1944
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END
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