诺华、礼来带头冲锋，癌症的攻坚之战已打响！

作者：饮乐多

前文曾提到过“四大恶人”（MYC、β-catenin、TP53和KRAS），有研究显示癌症发展与其息息相关，它们是肺癌、胃癌、肠道癌等癌症的发病的重要诱因，以高突变性著称，号称“不可成药靶点”。科研工作者奋战数十年，随着基础科学的进步，人类似乎触摸到了治愈癌症的“生命密码”。

本文数据来源于CPM新药研发监测数据库（cpm.pharmadl.com）。

肝癌诱发因素——Wnt/β-catenin信号通路

肝细胞癌（HCC）是世界范围内癌症相关死亡率最高的恶性肿瘤之一，数据显示每年报告的新发肝癌病例约为100万人，每年死亡人数超过70万人，其中中国和其他东亚国家的发病率和死亡率占据了全球的一半以上。

肝癌的发生与多种因素密切相关，例如乙肝病毒感染，黄曲霉毒素暴露，长期抽烟、酗酒都会导致肝癌发生，此外，多个促癌信号通路激活也会导致肝癌细胞发生、发展和转移。例如肝癌中发现表皮生长因子（EGF）和干表皮生长因子（HCG）以及Wnt/β-catenin信号通路激活等。

而Dickkopf-1（DKK1）是DKK家族一员（包含DKK1、DKK2、DKK3、DKK4），最早在非洲爪蟾中发现，可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路调节非洲爪蟾头部形成，因此被当作经典的抑制剂。在Wnt/β-catenin信号通路细胞自分泌或旁分泌的Wnt配体可与脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP-5/6）以及七次跨膜卷曲蛋白（FZD）结合，导致β-catenin降解复合物不能形成，从而抑制细胞质的β-catenin降解。而细胞质中异常增多的β-catenin会转移至细胞核，并与T细胞特异性因子/淋巴增强结合因子复合物（TCF/LEF）结合，促进下游基因表达。

DKK1抑制Wnt/β-catenin信号通路有两种途径，一是DKK1可竞争性地与LRP5/6结合，阻止复合物形成，导致Wnt通路被阻断；二是DKK1可与单通道跨膜蛋白（Krm1）/Krm2以及LRP5/6/相互结合形成三元复合物，该复合物迅速发生内吞，导致LRP5/6从质膜上清除，LRP5/6无法与Wnt配体相互作用，从而抑制了Wnt/β-catenin信号通路。与此同时，DKK1还可以作为肝癌诊断的生物标志物。

礼来是DKK1靶点研发的先行者之一，DKN-01（原名LY-2812176）在胃癌、肝癌、食道癌等癌症的临床实验中表现良好，已经进入到Ⅱ期临床阶段，获得授权的百济神州和LeapTherapeutics inc正在继续研究。

图1 DKK1靶点在研药品详情

诺华、礼来带头冲锋，癌症的攻坚之战已打响！

小细胞肺癌诱发因素——原癌基因MYC

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中最恶性的肿瘤类型，在所有肺癌中，占比高达15%，其极易快速增殖并且易早期转移，在过去四十年中，肿瘤复发一直是萦绕在患者头上的阴霾。小细胞肺癌具有高度的DNA复制压力（RS），越来越多的研究证明高水平的复制压力是导致小细胞肺癌基因组不稳定的因素之一，可能是由于抑癌基因p53，RBI的突变以及原癌基因MYC激活导致的。

MYC家族成员包括MYC/MYCN/MYCL，约在20%左右的小细胞肺癌肿瘤中发生过扩增或者过表达，这比例在小细胞肺癌细胞系中更高。MYC家族同源基因通过调节一系列细胞活动来维持肿瘤细胞的增殖、生长。它们作为转录因子能够通过增加复制起点以及复制叉来促进细胞进入S期。通常不成熟的S期或者原癌基因的持续激活会导致核苷酸不断合成以及DNA合成异常。而抑制MYC家族同源基因不仅会抑制MYC本身功能以及其调节的信号蛋白也会进一步导致肿瘤中DNA双链断裂损伤修复能力降低。由于MYC蛋白本身结构的特殊性，直接靶向MYC也极为困难。好在研究人员发现BET家族蛋白（BRD2/BRD3/BRD4）对MYC表达有很好的抑制作用，BET家族通过与介导者共同作用占据着一些原癌基因的超级增强子的位置，促进MYC不断转录激活，因此抑制BET家族基因会起到抑制MYC介导的转录作用，也会药物的研发开辟了一条新思路。

目前针对MYC基因研究进展最快的Moleculin，是一家2015年7月成立的临床药物研制公司，与德克萨斯州立大学M.D.Anderson癌症中心合作，WP-1066与WP-1122都是针对癌症的重磅概念性药物，黑马杀出，值得期待。

图2 MYC靶点在研药品详情

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非小细胞肺癌诱发因素——TP53突变

非小细胞肺癌（NSCLC）占到了全部肺癌患者的80%，由于肺癌患者在遗传上存在很大差异，给治疗带来了很大的挑战。随着基础医学的进步，我们发现基因组筛选程序报告中有大约60%的肺腺癌患者存在可操作的基因组改变。

TP53是人类肿瘤中最常见的抑癌基因，约50%以上的多种肿瘤中可发现TP53突变，而TP53基因的突变是肿瘤产生的主要致病因素之一。其产物p53蛋白通过调节正常的细胞对DNA损伤和其他细胞损伤的反应，在控制生长和分裂中起着至关重要的作用，从而成为“基因组的保护者”。据文献记载，在DNA损伤、缺氧或其他细胞应激条件下，p53蛋白稳定，p53蛋白的积累导致检查点控制反应的激活，该过程是p53被DNA损伤诱导激酶，共济失调毛细血管扩张突变（ATM）激酶39磷酸化，然后磷酸化的p53对泛素具有抗性依赖性蛋白水解。

TP53基因的突变发生在约50%的NSCLC中，鳞癌比腺癌更常见，与吸烟密切相关。有50%-60%的晚期EGFR突变型肺癌具有TP53突变，同时TP53杂合性丧失也经常发生，显著增强了癌细胞的恶性程度并增强了耐药能力。

目前针对TP53基因的研究较多，诺华也加入了新药研发的赛道，而率先上市头颈癌适应症的深圳赛百诺，是一家1998年3月成立的公司，主要钻研TP53基因和p53蛋白。

图3 TP53靶点在研药品详情

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