数十家跨国药企围猎NTRK激酶抑制剂!谁是王者?

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数十家跨国药企围猎NTRK激酶抑制剂!谁是王者?

NTRK融合,广泛分布在不同类型的癌症当中,如涎腺乳腺样分泌癌和先天性纤维肉瘤,可检测到100%NTRK融合,且2018/2019两款NTRK制剂的获批,业界更是对该方向药物的产出寄予了厚望,甚至一度被认为是比肩于PD-1的小分子抗癌神药。笔者通过查询,全球大型制药公司已有数十家对该领域跑马圈地,并从化合物结构入手,总结如下。

NTRK&TRKA-C简介
NTRK,即神经营养因子受体酪氨酸激酶(NeuroTrophin Receptor Kinase),由高度同源性的激酶TRK-A、TRK-B、TRK-C组成,属于NTRK基因编码。
1982年,即从在两个结肠癌患者中发现了高分子量DNA,从而进一步鉴定出激酶TRK-A;尽管TRK最初在肿瘤转化中被确定,但是该家族普遍分布在神经系统中,并且与神经发育高度相关;而TRK系列也是由NTRK1、NTRK2和NTRK3编码为TRK-A,TRK-B和TRK-C。
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图1.1:TRK生物学功能的关键进展(图片源:https://doi.org/10.1038/ s41571-018-0113-0)
TRK A-C的内源性配体略有不同,相关性最高的为激活PI3k/Akt和RAS/RAF/MAPK的途径(PS:这两大重要肿瘤通路,已上市数十个药物)。
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图1.2:TRK相关的主要信号传导通路(图片源:https://doi.org/10.1038/ s41571-018-0113-0)
已上市代表药物
1)首个上市药物-拉罗替尼larotrectinib
最初,Janne和Doebele等报道发现了larotrectinib,一种泛NTRK抑制剂,其IC50值在2-20 nM之间,对其他激酶具有良好的选择性(IC50> 1 mM)。该品种美中不足的是,患者耐药后疗效持续时间大大降低。Larotrectinib于2018年获FDA批准(商品名称:Vitrakvi),用于治疗患有NTRK基因融合而非特定癌症类型的实体瘤的成年和小儿患者。
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图2.1:拉罗替尼化学结构及药动学特点
2)第2个上市药物-恩曲替尼Entrectinib
恩曲替尼,可靶向TRKs、蛋白激酶ROS和激酶Alk,具有抑制多种癌症适应症的活性。对TRKA-C的IC50<10 nM。研究发现恩曲替尼对3种不同类型的癌细胞具有抑制活性:TRKA驱动的细胞系(KM12,IC50-17 nM),Alk依赖性细胞系(SU-DHL-1,IC50-20 nM)和依赖Flt3的AML细胞系(MV-4-11 ,IC50-81 nM)。PS:与拉罗替尼结构对比,仍为3部分组成,但已存在显著的不同之处。
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图2.2:恩曲替尼-化学结构
3)LOXO-195(II期)-克服耐药
为克服拉罗替尼的耐药问题,Rothenberg和Hyman等人,报道发现了LOXO-195。活性方面,LOXO-195与拉罗替尼相似,但拉罗替尼对突变的TRKA的抑制作用大大降低,而LOXO-195对该突变的IC50仍可到2-9 nM;该品种目前处于II期阶段。
PS:将链状结构修饰为大环,已是常用手段,国内外对此仍乐此不疲…
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图2.3:LOXO-195 PK 拉罗替尼
跑马圈地-数十家跨国公司围猎NTRK
当前TRK抑制剂的开发方向可大致分为“ATP竞争性抑制剂”、“非ATP竞争性抑制剂”两大类,其中以“ATP竞争性抑制剂”为主,这也是大多数制药公司的围攻热点。
经查询,有近20家大型制药公司对该领域进行了专利布局跑马圈地,篇幅原因,在此进一步挑选出具有代表性的制药公司(如阿斯利康默沙东,及我国的正大天晴等)所布局的专利及代表化合物,以总览TRK抑制剂的全球布局状态。
1)阿斯利康-专利群围攻NTRK
阿斯利康,自2005年以来已申请了如下图所示的多个专利;并从中筛选出的N-嘧啶-1H-吡唑-3-胺结构,被最先定为TRK抑制剂的母核开发方向。PS:至今,阿斯利康已有多个化合物进入到临床不同阶段。
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图3.1:阿斯利康-专利群
后发现,将嘧啶替换为取代的苯环会降低其对TRKs的抑制作用,后继续尝试将嘧啶环替换为吡啶环,以及研究N在吡啶环中的位置,发现其活性趋势如下图所示。
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图3.2:阿斯利康-WO2006082392/WO2006123113
进一步,在专利WO2007049041中,将5-氟哌啶进一步引入上述结构中可大大增强对TRKs的抑制作用。此外,该化合物对JAK2的IC50值为3.9 nM。
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图3.3:阿斯利康-WO2007049041
2)默沙东-同样申请了众多专利
默沙东,专利WO2015042085保护了一系列对TRKA具有强抑制能力的联芳基脲衍生物;其要求的保护的实施例化合物IC50近50nM。
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图3.4:默沙东-WO2015042085-代表结构
又一项专利中,保护了脲链接的芳基-芴结构,对TRKA的IC50值约为30 nM。
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图3.5:默沙东-WO2015042088
另一项专利,删除了脲结构中的氮原子,以酰胺的方式链接两个芳环;该系列代表化合物对TRKA的抑制可达1 nM水平。
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图3.6:默沙东-WO2015143652-代表结构
再一项专利中,开发了一个相似的核心骨架-吡唑并[4,3-b]吡啶,同样,该系列化合物还显示出高效的TRKA抑制能力。
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图3.7:默沙东-WO2015143854-代表结构
3)辉瑞-WO2015159175/WO2015170218
辉瑞,专利保护了一类稠环化合物,以N-苯基吡唑环作为核心骨架,3-位引入酰胺结构;该系列代表化合物的IC50值可以达到2 nM。
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图3.8:辉瑞-WO2015159175-代表结构
另一专利WO2015170218,保护了一系列芳基取代的3-酰胺吡唑衍生物;同样对TRKA存在较好的活性数据。
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图3.9:辉瑞-WO2015170218-代表化合物
4)百时美施贵宝- WO2007061882
Bristol-Myers Squibb,专利保护了一系列吡咯并三嗪衍生物,该系列化合物对TRKA/B的IC50值最小<1 nM。
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图3.10:BMS-WO2007061882-代表结构
5)雷迪博士- US20150368238
雷迪博士实验室,专利保护了一系列咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物,该系列化合物对TRKA的抑制活性可达<50 nM。PS:结构与拉罗替尼很接近。
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图3.11:Reddy’s Laboratories-代表结构
6)正大天晴-WO2018022911
中国正大天晴制药集团有限公司,申请专利保护一系列吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物;在这一系列化合物中,LOXO-101中的脲基被酰胺基取代;且存在伯胺。该系列化合物具有泛TRK抑制能力,对TRKA-C的IC50值<10 nM,而JAK2不受影响;于国内而言,值得关注。
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图3.12:正大天晴-代表结构
7)TP therapeutics-WO2018077246
TP therapeutics公司专利保护了一系列大环化合物,与LOXO-195相比,最大的不同是芳基和吡唑并[1,5-a]嘧啶二胺基之间的引入了一个氧原子;同时,该系列化合物显示出对TRKA的高选择性。
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图3.13:TP therapeutics-WO2018077246-代表结构
8)Array Biopharma Inc-WO2015175788
Array Biopharma Inc,专利保护了一系列芳基脲衍生物,这些衍生物对TRKA同样具有良好的抑制能力及选择性。PS:这类化合物仍以3部分组成,脲结构被保留。
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图3.14:Array Biopharma-代表结构
9)盐野义-WO2017135399
盐野义,专利保护了一系列的四氢吡咯取代的脲衍生物,该系列代表化合物也可达到<50 nM的IC50值。
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图3.15:盐野义公司- WO2017135399-代表结构
又一化合物专利,提出了一系列3环稠合脲衍生物;同样该系列化合物对TRKA也存在较高的抑制活性。
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图3.16:盐野义公司- WO2018079759代表化合物
10)蓝图药物-WO2017087778/US20160168156
蓝图药物,专利保护了一系列吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物,其实施例代表化合物除活性IC50值<10nM,同时对G595R-KM12细胞系中的TRK具有较好的抑制作用。
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图3.17:蓝图药物-WO2017087778
2017年,蓝图还申请了一系列吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物,代表化合物的IC50值<10 nM。
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图3.18:蓝图药物-US20160168156
小结
综上结构不难发现,当前大多数制药公司开发的NTRK抑制剂主要由3部分构成,以拉罗替尼为参照的较多;同时,也有部分公司开发的结构,成功完成了骨架跃迁。但,如此多的高活性化合物,真正进入到临床的并不多。笔者将在后续的文章中,继续对该热门方向药物进行梳理,会着重研究那些未进入临床“失败”的化合物,以了解是何种原因降低了他们的成药性!

参考资料:

1. European Journal of Medicinal Chemistry.https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.04.053

2. Nature Reviews | Clinical Oncology. https://doi.org/10.1038/s41571-018-0113-0

3. SCIFINDER

4. www.drugfuture.com

– END –

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