颠覆阿尔茨海默病发病机制的学术造假?其实真相是…

颠覆阿尔茨海默病发病机制的学术造假?其实真相是…


前言

最近阿尔茨海默病(简称“AD”)发病机制学术造假事件闹得沸沸扬扬,事实到底如何?让我们来抽丝剥茧,还原真相。


      学术造假事实,有人捏造了一种β淀粉样蛋白亚型——Aβ*56

2006年,美国的Sylvain Lesné在《自然》上发表了一篇动物研究[1],声称发现了一种可溶性β淀粉样蛋白(简称Aβ),因其体积正好是56单位(kDa)大小,遂命名Aβ*56。给健康小鼠注射这种蛋白会诱发认知障碍,Sylvain据此提出或许它就是AD“头号致病嫌犯”,该发现为其赢得了众多荣誉和关注。但16年后学术打假者发现Sylvain的研究图像存在多次人为处理痕迹,而且多位科学家也曾试图提纯Aβ*56,均未果,Aβ*56极大可能是捏造的。这就是这次学术造假的事情经过。

那么Aβ*56造假能否颠覆Aβ过度沉积导致AD这一说法呢?当然不能!
      Aβ过度沉积致病学说早已成立超过30年,Aβ*56造假仅涉及学说冰山一角

Aβ蛋白斑块沉积(俗称“老人斑”)在1960年被首次发现,1991年探明了Aβ的产生过程,是由一种淀粉样蛋白前体裂解而来,因其形态不稳定而容易发生沉积。自此提出了Aβ过度沉积的猜想。Aβ*56造假则发生在该学说成立很多年以后。

Aβ其实是一个“大家族”,包括3~4单位的单体、9~54单位的可溶性寡聚体、75~5000单位的可溶性原纤维,和体积超过5000单位的大型不可溶纤维和斑块,远远不止56单位这一种[2,3]。研究已证实,可溶性的Aβ寡聚体和原纤维具有超过斑块的神经毒性[4~8],是Aβ致病学说的关键角色。目前已在脑组织、脑脊液和血液中实实在在地检测到了这类Aβ亚型。

因此Aβ*56造假无法动摇Aβ过度沉积学说作为AD主流发病机制学说的地位。
      Aβ过度沉积学说有关的新药不受影响,靶点与造假蛋白毫不相干

抗Aβ单克隆抗体的清除目标包括各种形态的Aβ。我国2024年获批的仑卡奈单抗主要清除可溶性Aβ寡聚体和原纤维[9],正在进行中国III期临床试验的Donanemab则会直接结合不可溶斑块。现有新药无一例外,都不是以Aβ*56为靶点设计,Aβ*56造假与新药研发可以说是毫不相干。

事实上,Aβ单抗的临床试验已获得重大突破,仑卡奈单抗的临床试验通过影像学、脑脊液和血液检查观察到大脑Aβ沉积减少,临床认知量表评估的认知障碍恶化速度也明显减慢[10]。Donanemab的国外III期研究也显示类似的结果[11]。Aβ单抗的研究进步并未受学术造假影响。

结语

这次学术造假被各界广泛关注,给医学界敲响了警钟。但大肆报道也导致了事实的扭曲和夸大,令部分不明真相的吃瓜群众产生了误解。希望未来能有更多真实可靠的科研成果,助力开启AD管理全新时代。(文章作者:莫云)

参考文献

[1]Sylvain Lesné, et al. Nature. 2006 Mar 16;440(7082):352-7.

[2]Huang YR, et al. Int J Mol Sci. 2020 Jun 24;21(12):4477.

[3]Söderberg L, et al. Neurotherapeutics. 2022 Oct 17.

[4]Ghosh S, et al. Int J Biol Macromol. 2023 Jun 1;239:124231.

[5]Shea D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 30;116(18):8895-8900.

[6]Vadukul DM, et al. FEBS Lett. 2020;594(21):3490-3503.

[7]孔繁军, 等. 中国实验诊断学. 2012. (9): 1569-1571.

[8]石镜明, 等. 中国生物化学与分子生物学报. 2018. 34(2): 213-220.

[9]Cummings J, et al. J Prev Alzheimers Dis, 2023.

[10]Dyck CH, et al. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21.

[11]Sims JR, et al. JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512-527.

颠覆阿尔茨海默病发病机制的学术造假?其实真相是…

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

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