谢东博士评述 | 聚焦抗HIV药物及疗法新进展,献礼“世界艾滋病日”

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来源:药咖荟资讯


谢东 博士


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前沿生物药业(南京)股份有限公司

创始人、董事长兼首席科学家

北京大学学士、美国约翰霍普金斯大学博士

《药学进展》编委


曾任美国约翰霍普金斯大学生物量热中心执行主任,美国国家癌症研究所(NCI)生物物理实验室主任,美国 Tibotec公司全球项目负责人、研发主任,参与和领导开发了三个抗艾滋病新药。2002年回国创建前沿生物,研发艾滋病新药,国家重大人才工程A类专家,国家“十一五”、“十二五”、“十三五”重大专项新药创制专项课题负责人,第七届中国侨界贡献奖获得者,中国首个原创抗艾滋病新药、全球首个长效HIV融合抑制剂艾博韦泰的发明人。




专家评述


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艾滋病是人类健康面临的最大威胁之一,自1981年第一例被诊断至今已40年。在全球各国政府及科学家的不懈努力下,已将这个针对人类免疫系统、高致死率的病毒性感染,变为药物可控的慢性病。但是我们看到,在没有疫苗和可治愈特效药的当前,每年仍有大量人群新感染和死亡。近年来特别值得关注的是由于HIV感染造成免疫力低下,而引发合并症,例如结核、真菌细菌和病毒感染,以及肿瘤等等。这些合并症与HIV感染互为“帮凶”,使得治疗更加困难。新冠疫情爆发后,有活跃HIV病毒复制的感染者由于免疫力低下,也具有成为长期新冠病毒携带者的潜在风险。这对于艾滋病治疗提出了更高要求,对于新冠疫情防控也有着重要意义。


本篇综述总结了治疗HIV感染的最新进展和相关技术,除了小分子新药外,抗体和细胞基因治疗技术也为这一疾病领域带来了新机遇。尽管抗“艾”之路任重道远,但可以相信,基于生命科学与生物医药技术的不断发展,实现艾滋病功能性治愈未来可期。


文 | 杜瑾鸿


聚焦抗HIV药物及疗法新进展

献礼“世界艾滋病日”


1

前言


2020年7月,联合国艾滋病规划署发布了《2020全球艾滋病防治进展报告》[1]。报告显示,截至2019年底,全球存活的艾滋病患者约为3800万例;累积死于艾滋病3269万例;当年艾滋病相关死亡77万例;当年新增HIV感染者170万例。2020年新增亦超过150万例[2],实际上已是未能完成2020年全球新增不超过50万例的目标。抗艾之路依然漫长,抗艾任务依旧艰巨。


在抗击新冠疫情的行动中,我们看到,新冠病毒在短暂的时间内,引发和加速了社会和经济结构的深刻改变。同样,艾滋病也不仅仅是一个健康问题。有鉴于此,艾滋病的防控更是一项系统的综合性的工程。在第34个“世界艾滋病日”到来之际,本文将对近年来艾滋病药物和生物疗法方面取得的最新进展进行简介,旨在为艾滋病药物和疗法的创新提供参考。


2

化学药物


1987年,FDA批准了世界上第一种抗逆转录病毒药物——齐多夫定(Zidovudine, AZT)的上市;1996年,美籍华裔科学家何大一提出“鸡尾酒疗法”,即“高效抗逆转录病毒治疗”(HAART),目前被认为是控制艾滋病患者病情进展最有效的方法。通过几十年的药物研发工作,人类已大大丰富了对抗HIV的“工具箱”,并发展出七类主要的针对艾滋病的抗逆转录病毒药物,分别为:核苷类逆转录抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、辅助受体拮抗剂、附着后抑制剂,疗效大为提高,患者寿命得到相当的延长,世界每年新发的艾滋相关死亡病例如今已经大大降低。但迄今为止,尚未出现一种能够终结病情而又可大范围推广的药物;而患者终身服药的需要、药物的昂贵费用和带来的一系列副作用又严重影响着患者生活质量和寿命,并给国家与社会带来很大负担。


艾滋病难以乃至无法彻底治愈的主要原因是病毒储存库(reservoir)的大量存在,一次又一次的挫折让研究者逐步深刻地认识到它的威力,并由此区分出了功能性治愈和根除性治愈。应对病毒储存库的策略包括使其永久性地休眠,维持体内抗病毒环境(终身用药,但严格说这不能算是一种策略;CAR-T细胞和超长效药物也可以实现抗病毒环境长期存在,见下文),以及利用组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂将其激活然后消灭等,但进展寥寥。[有一项测试包含帕比司他(panobinostat)在内的一种类似疗法的Ⅰ/Ⅱ期临床研究(NCT02471430)于今年2月结束,但得出的结论是效果有限。]由此提示,尽管当前抗HIV药物和疗法已能够大大延长患者寿命,但HIV的控制仍应以预防为主。


2.1艾博韦泰

艾博韦泰(albuvirtide,ABT,商品名:艾可宁®)是经3-马来酰亚胺丙二酸(MPA)修饰的多肽(MPA加在其第13位残基),作为融合抑制剂,其结构与恩夫韦肽(Enfuvirtide)(FDA批准的第一个HIV融合抑制剂)相似,是肽类分子结构修饰与改造策略药物的范例。ABT可与HIV囊膜糖蛋白gp160中的一段序列形成稳定的α-螺旋,使其在介导膜融合过程中形成的特征性的六螺旋束无法形成,从而阻断病毒介导的膜融合 [3]


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艾博韦泰与恩夫韦肽的化学结构比较


针对经WHO一线抗逆转录病毒治疗(ART)失败、血浆病毒载量>1000 c/mL(c:copies,即拷贝数)感染者的Ⅲ期临床试验(NCT02369965和ChiCTRTRC14004276)显示,其联合洛匹那韦/利托那韦使用48周疗效不亚于采用标准二线三药联合治疗的对照组(48周时HIV RNA<50 c/mL患者占比分别为80.4%和66.0%),且具有不易发生耐药性和依从性高的特点[4]由于MPA能与血清白蛋白不可逆地共价结合,ABT半衰期相当长,可达十数日,给药频率降低到一周一次[5],与之相比,恩夫韦肽的人体半衰期只有几个小时,每天需要注射2次,患者依从性较差。进一步针对HIV暴露后预防(PEP)的大规模队列研究(ChiCTR1900022881)表明,艾博韦泰安全性好,基本不发生严重不良反应,较少与其他药物相互作用[6],为HIV抗病毒治疗和暴露后预防提供了新的优选方案。


艾博韦泰由前沿生物药业自主研发,是首个长效抗HIV药物,亦是我国首款具有自主知识产权的抗HIV新药,已于2018年由原国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市,后被纳入2018版的《中国艾滋病治疗指南》,成为国内主要的抗HIV药物之一。


2.2 阿兹夫定

阿兹夫定(azvudine,FNC,商品名:双新艾克®),被许多资料描述为一种新型核苷类逆转录酶抑制剂,能够使原病毒的复制提前终止。与拉米夫定(lamivudine,3TC)相比,2’-氟的引入增强了阿兹夫定的酸稳定性,叠氮基则使其具有广谱的抗病毒性能。但它实际上是一种新型双靶点抗病毒药物,除逆转录酶外,还可靶向并抑制HIV的辅助蛋白Vif,这个特点使其成为新一代抗HIV药物的代表策略之一。Vif将胞苷脱氨酶APOBEC3G(A3G)招募到由Cullin5、Elongin B/C和CBFβ组成的E3泛素连接酶上,引起其降解。而A3G是近乎人尽皆知的抗HIV宿主因子,其在HIV-1组装时被裹进病毒粒子内,催化病毒负链基因组上C转化为U,使原病毒中高发G→A突变,导致病毒复制被抑制。阿兹夫定同包含了Vif蛋白的E3泛素连接酶复合体结合并抑制Vif对A3G的降解作用[7]


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阿兹夫定与拉米夫定的化学结构比较


阿兹夫定由真实生物与郑州大学联合研制,为国内第一个拥有自主知识产权的抗HIV口服药物,并获得了国家“重大新药创制”科技重大专项立项支持。该药于2013年4月获得Ⅰ期临床批件;2016—2019年进行Ⅱ期临床试验,在前期就显示出低剂量、长效,且不与拉米夫定产生交叉耐药的优势;2019 年年中获准以Ⅱ期临床试验结果提前申报上市;2020年进行Ⅲ期临床试验(NCT04303598);2020年7月申报上市,今年7月国家药监局附条件批准阿兹夫定片上市;10月16日,在中华医学会第十三次全国艾滋病、丙肝学术会议上发布的《中国艾滋病诊疗指南2021版》中已列入了阿兹夫定。


由于阿兹夫定的广谱抗病毒特性,当前已提出阿兹夫定用于抗乙肝[8]、丙肝[9]、人1型T细胞白血病病毒(HTLV-1)[10]等,乃至新冠病毒[11]与一部分癌症[12],且有一些已经走到了Ⅲ期临床试验,例如ChiCTR2100052875(针对Delta变异株)、NCT04668235和NCT05033145,且获得令人满意的结果。


2.3 利那卡帕韦

利那卡帕韦(lenacapavir,GS-6207)是衣壳功能抑制剂的首创(first-in-class)新药,衣壳抑制剂已被一些报道称作“第八类抗HIV药物”。其特殊之处在于,干扰蛋白质-蛋白质互作历来被认为是小分子药物的难题。HIV病毒粒子在组装时,由约250个衣壳(CA)蛋白(p24)六聚体和12个CA五聚体组成其衣壳。而利那卡帕韦与CA结合,结合位置处于CA单体相互结合的界面之间(一个CA单体的N端结构域与另一个CA单体的C端结构域之间), 使CA的聚合大大加快,引起HIV复制中许多依赖CA的过程的异常,至少观察到利那卡帕韦干扰/降低了原病毒的入核(可能是通过与核孔蛋白Nup153或剪接与多聚腺苷酸化特异性因子6(CPSF6)竞争CA结合位点)、病毒衣壳的组装和胞内Gag与CA蛋白的合成(CA通过Gag或Gag-Pol蛋白处理而来)。这种作用特性使利那卡帕韦可以发挥强大的抗病毒效果[13]。在今年3月举办的逆转录病毒和机会性感染大会上,吉利德宣布在CAPELLA试验中73%的参与者仅使用1剂皮下注射利那卡帕韦就达到了治疗中的里程碑,其病毒抑制状态(HIV RNA<50 c/mL)维持了26周。此外,利那卡帕韦的另一大特点就是其超长的半衰期,以至于每半年注射1次即可,是一种超长效抗HIV新药。


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利那卡帕韦的分子结构


利那卡帕韦由吉利德公司开发,2018—2019年进行Ⅰ期临床试验;2019年5月,利那卡帕韦获得了FDA的突破性治疗认定。2019年底至今年9月进行Ⅱ期临床试验。当前有2项针对暴露前预防的Ⅲ期临床试验(NCT04994509和NCT04925752)正在进行中,另外分别发起了CALIBRATE(NCT04143594)和CAPELLA(NCT04150068,Ⅱ/Ⅲ期),均旨在研究利那卡帕韦联合其他抗逆转录病毒治疗药物的疗效和安全性。


表1  其他值得关注的抗HIV新药

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3

生物药及新型疗法


3.1 广谱性中和抗体(bNAb)

bNAb出现于20世纪90年代,已历经了两代。第一代bNAb通过噬菌体展示与人杂交瘤电融合而制取,包括b12、445-52D、2G12、17b、2F5、4E10和Z13等;而高通量中和测定和单细胞抗体克隆技术则促成了新一代bNAb的出现,其比上一代bNAb效力提升了几十倍,靶点范围也大为拓宽[14],包括VRC01、3BNC117、KD-247、UB-421、10-1074等,其中的许多已经进入抗HIV疗法临床试验。例如联合生物制药研制的UB-421(人源化的,Fc去糖基化的抗CD4 IgG1单体),其Ⅲ期临床试验(NCT04406727)将于今年12月开始。其前期临床研究惊人地显示几乎功能性治愈,并可以使原病毒减少。此外还有组合制剂,如赛诺菲的SAR441236是由VRC01、PGDM1400和10E8v4组成的三特异性nNAb,但目前仅处于Ⅰ期临床试验(NCT03705169)阶段;再如,在3BNC117和10-1047引入突变后制成的3BNC117-LS和10-1074-LS复合制剂,作为长效抗HIV bNAb,已经进入Ⅱ期临床(NCT04319367)。


3.2 CAR-T细胞疗法

抗HIV的CAR-T细胞疗法的尝试早在1998年就已经出现,随着这项技术的成熟,针对艾滋病的CAR-T细胞疗法也随之进入快车道。这其中不仅包含传统的CAR-T细胞,也包含以新型的改进版本CAR构建的CAR-T细胞。表2列出了当前主要一些的处于临床试验的抗HIV CAR-T细胞疗法(有一些针对艾滋病人的,但是实际上用于治疗并发感染,或由艾滋病毒引起的疾病如B细胞非霍奇金淋巴瘤等的疗法则未列入)。


表2  主要的进入临床阶段的抗HIV CAR-T细胞疗法

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3.3 基因疗法

基于以CRISPR-Cas9(或TALEN/ZFN)为代表的基因编辑技术的艾滋病疗法受到了大家的热烈讨论。其主要思路,一是编辑CCR5基因将其敲除或引入突变而引起对HIV的不敏感性,例如在我国进行的世界首例CRISPR编辑干细胞治疗艾滋病的工作[17],其相应的临床试验为NCT03164135;以及一项基于ZFN的疗法SB-728-T(由Sangamo研制),其两项I/II期临床试验(NCT01543152和NCT02225665)已经完成。二是用于清除原病毒。其代表性工作为由Excision BioTherapeutics研制的,今年9月获FDA批准而即将开始进行临床试验的抗病毒疗法EBT-101,其先期在感染SIV的恒河猴上用腺相关病毒9(AAV9)-CRISPR-Cas9进行的概念验证(proof-of-concept)研究取得很大成功[18]。基因编辑既然能够清除原病毒,很可能也将成为清除病毒储存库的新策略。换言之,基因编辑技术抗HIV疗法的发力可能使患者看见彻底治愈的希望。


未使用基因编辑工具的抗HIV基因疗法受到的关注则少一些,却并不意味着其没有发展空间。这里举一种以慢病毒载体(LV)为基础的疗法Cal-1。


Cal-1由Calimmune研发,其一项2012年开始的与白消安联用的临床I/II期研究NCT01734850已于去年结束,并显示出良好的安全性,严重副反应发生率很低,未出现复制竞争性逆转录病毒(RCR)。(2017年,Calimmune被CSL Behring收购。)Cal-1(也叫LVsh5/C46)是一个慢病毒载体,编码一个发卡RNA(shRNA)和一个短肽C46。发卡RNA通过RNA干扰的机制发挥作用,引发CCR5的下调;而C46则是一个融合抑制剂。临床前的几项研究在CD34+造血干/祖细胞、CD4+T细胞、外周血单核细胞进行的试验表明,Cal-1能保护转染载体的细胞免受嗜CCR5和嗜CXCR4的HIV-1毒株的感染[19-21]。该药物现有两项进行中的临床试验,NCT03593187(针对患淋巴瘤的HIV感染者,项目简称为GENHIV)和NCT02390297(针对Cal-1长期副作用)。


4

结语与展望


2021年是人类与HIV之间这场没有硝烟的战争进行的第40个年头,但一如开头所介绍的情势,这个整十年仿佛显得色彩有那么一些黯淡。但果真如此吗?


6月3日,联合国艾滋病规划署(UNAIDS)发布了题为《全球承诺与地区行动》的报告[2]。其中提到,截至2020年底,全世界有约2740万患者正在接受HIV治疗,较2010年翻了近4倍;2020年艾滋病相关死亡病例数与2001年相比已降低了55%;自2001年以来,约1620万例艾滋病相关死亡病例因各种艾滋病药物和疗法而得以避免。对比先前的“90-90-90”目标,报告提出到2025年实现“95-95-95”的新目标——经诊断发现并知晓自身感染状况的感染者达95%,其中接受抗病毒治疗的感染者达95%,其中得以成功抑制病毒增殖的感染者(治疗成功率)达95%。


在医学工作者与药物研发人员的不懈努力之下,艾滋病已从一种绝症变成了一种慢病。抗逆转录病毒治疗不仅减少了死亡病例,也为艾滋病的预防做出了重要贡献,换言之也成为了防控过程中的重要一环。在年新增病例数和死亡病例数已大幅减少的基础上,抗逆转录病毒药物与疗法的研发还在不断开拓新局面:廉价、高效长效、不易产生耐药性、安全的药物与疗法不断涌现;而制药工作者队伍的壮大、制药能力的增强和我国制药工业的崛起更将成为控制艾滋病的催化剂。可以预见,遏制艾滋病的进程不会分毫减缓,只会越来越快。


我们期待也坚信,在不久的将来,每一位艾滋病人都将迎来重返健康的曙光!


[参考文献]

[1]https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/2020_aids-data-book_en.pdf 

[2]https://embargo.unaids.org/static/files/uploaded_files/JC3027_UNAIDS_HLM_publication_final_EN_web_embargoed.pdf

[3] Chong H et al., Biophysical property and broad anti-HIV activity of albuvirtide, a 3-maleimimidopropionic acid-modified peptide fusion inhibitor. PLoS One. 2012;7(3):e32599.

[4] TALENT Study Team. Efficacy and safety of the long-acting fusion inhibitor albuvirtide in antiretroviral-experienced adults with human immunodeficiency virus-1: interim analysis of the randomized, controlled, phase 3, non-inferiority TALENT study. Chin Med J (Engl). 2020 Nov 25;133(24):2919-2927.

[5] Yang W et al., Evaluation of pharmacokinetic interactions between long-acting HIV-1 fusion inhibitor albuvirtide and lopinavir/ritonavir, in HIV-infected subjects, combined with clinical study and simulation results. Xenobiotica. 2017 Feb;47(2):133-143.

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[10] Wang J et al., The pyrimidine analog FNC inhibits cell proliferation and viral protein synthesis in HTLV‑1‑infected cells. Mol Med Rep. 2013 May;7(5):1656-60.

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[12] Wang Q et al., FNC, a novel nucleoside analogue inhibits cell proliferation and tumor growth in a variety of human cancer cells. Biochem Pharmacol. 2011 Apr 1;81(7):848-55.

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[18] Mancuso P et al., CRISPR based editing of SIV proviral DNA in ART treated non-human primates. Nat Commun. 2020 Nov 27;11(1):6065.

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