新一代基因疗法解决3大隐忧

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随着FDA批准的两种罕见病基因疗法在市场上逐渐占有一席之地:Spark Therapeutics的Luxturna(voretigene neparvovec)用于RPE65突变相关性视网膜营养不良和诺华的Zolgensma(onasemnogene abeparvovec)用于治疗脊髓性肌萎缩症。生物制药行业正在努力寻找纠正由错误基因引起罕见病的新颖方法——从新的基因插入方法到可以使治疗方法渗透到体内难以触及组织的创新。

提高治疗持久性
有些基因疗法参与者,例如Generation Bio公司,正在直接解决困扰第一代基因疗法的一个大问题:该类疗法到底有多持久?
这个问题也是BioMarin在2020年8月面临的一个问题,当时FDA拒绝批准其血友病A基因疗法valoctocogene roxaparvovec。一项试验数据表明,患者在接受其基因疗法治疗12-18个月后体内的凝血因子VIII水平有所下降,这引发了人们对该疗法持久性的担忧,增加了患者可能需要重新给药以防止出血的可能性。
Generation Bio的领先基因疗法候选药物旨在治疗罕见的血液病A型血友病和苯丙酮尿症(PKU),目前仍处于临床前开发阶段。该公司采用的方法是新的传递系统:Generation Bio没有使用病毒来插入进行基因校正,而是使用了一种避免触发免疫反应的替代技术。
Generation Bio的核心技术称为非病毒封闭式DNA(ceDNA),是由脂质纳米颗粒带入人体内。该技术可避开基于病毒的基因疗法所特有的免疫反应,这对于像PKU这样的疾病很重要,因为这类疾病的基因校正需要到达肝细胞。此外,ceDNA具有提供持久表达的潜力,意味着未来该基因疗法的治疗效果可以持续数年。
同时,BioMarin正在与FDA合作,以解决后者对基于腺相关病毒(AAV)的基因疗法valoctocogene roxaparvovec的更多数据的要求,但该公司也期待着可以改善其未来创新技术的迭代。一方面,BioMarin正在研究不同的衣壳,这些衣壳可能会降低对第一次剂量的免疫反应,从而允许以后再次治疗。
但这可能只是解决基因疗法反应下降的一小部分,因为该举措毕竟不是患者所真正需要的。为此,BioMarin正在研究肝脏活检组织,以试图了解个体特征如何影响转入基因。
BioMarin还在与瑞士初创公司Dinaqor合作开发基因疗法DiNA-011,以治疗诸如肥厚型心肌病等心脏病。为此,这两家公司制造的衣壳不是到达肝脏(肝脏是许多基因疗法的靶向组织),而是到达心脏。肥厚型心肌病有60%的病例是遗传性的,如果该疗法取得成功,那么意味着其他遗传疾病也可以通过基因疗法来治疗。
纠正遗传神经系统疾病
在2019年,一群先前开发脊髓性肌萎缩症基因疗法Zolgensma的高管创立了Taysha Gene Therapies公司,其雄心勃勃的目标是:希望通过直接将基因疗法提供给脊髓液来纠正遗传神经系统疾病。现在,Taysha得到了1.25亿美元的私人资金和1.57亿美元IPO的支持,目前正在针对三种神经退行性疾病的基因疗法进行临床前测试。
Taysha的GM2神经节苷脂病基因疗法是一种鞘内递送技术,其独特之处不仅在于鞘内递送,还在于其具有逐渐破坏神经细胞的功效。该疗法使用单一病毒载体在疾病的核心部位递送不是传统上的一个基因,而两个基因,即HEXA和HEXB。它们由自切割肽并和启动子连接,启动子允许两个基因以一对一的比例表达,模仿了健康细胞的内源系统。
其他基因疗法的开发者正在通过新技术靶向体内的特定细胞。例如,Encoded Therapeutics公司正在开发一种治疗癫痫症Dravet综合征的基因疗法。Encoded并没有取代导致疾病的SCN1A突变基因,而是将DNA片段整合到AAV载体中,目的是提高纠正疾病所需的SCN1A蛋白的产量。
Passage Bio正在使用一种称为AAVhu68的下一代病毒载体来应对GM1神经节病,该药物在临床前试验中不仅在靶细胞中而且在脑脊髓液中均增加了所需蛋白质的表达。
在2020年8月,Passage Bio计划中的1/2期临床试验被FDA置于临床搁置状态,FDA对该计划中的输送装置表示了担忧。该公司正在进行风险评估和测试该设备,以便能够解决该机构的问题。
解决监管机构担忧
改善基因疗法中的交叉校正(被AAV载体转导的细胞可能表达治疗性的转基因产物,诸如酶或神经元营养因子,来介导有益的胞内效应。这些细胞也可能分泌这些治疗性的转基因产物,这些产物可能随后被远端细胞吸收,在这些远端细胞中这些产物可能介导其的有益效应。这个过程已经被称为交叉校正)也是Avrobio的优先事项,Avrobio正在开发针对几种罕见疾病的基因治疗,包括亨特综合征和法布里病。该公司技术平台称为plato,由慢病毒载体和“标签”组成,这些“标签”可帮助治疗性蛋白质到达靶细胞的溶酶体。11月,Avrobio宣布在其法布里病基因疗法AVR-RD-01的1期和2期试验中,反应持续时间长达3.5年。
LogicBio Therapeutics将基因治疗推向了利用基因组编辑的力量。该公司的技术GeneRide利用DNA链将有缺陷基因的功能性副本传递到细胞核中,从而促进了天然DNA修复机制将好基因准确地插入了其在染色体中的位置。治疗性基因成为该细胞及其分裂时子细胞的一部分,有可能防止随着时间流逝的稀释效应,而其他基因疗法可能会导致这种稀释作用。
LogicBio的领先项目LB-001用于治疗3岁及以上儿童的肝脏疾病甲基丙二酸血症(MMA),该计划在2月份遭到延误,当时FDA暂停了计划中的临床试验,因此该公司需要解决安全性问题。
上述技术在为基因疗法注入新活力的同时,基因疗法的每一项新进展都会给监管机构带来更多安全性担忧问题。
作为监管者,冒险并不是他们的本能。然而生物制药行业寻求基因疗法批准的要求仍将会继续,不过随着监管机构对这项技术越来越熟悉,并且开发者产生了越来越多的数据,基因疗法将终究会更成熟。
新一代基因疗法解决3大隐忧
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