ADC药物崭露头角？齐鲁、石药、恒瑞…

3月30日，齐鲁制药License in的创新EpCAM ADC品种Vicineum（莫奥珠单抗，VB4-845）的三期临床在药物临床试验登记与信息公示平台登记，适应症为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。

2020年7月31日，齐鲁制药与Sesen Bio达成独家授权协议，获得Vicineum在大中华区的独家开发和商业化权益，首付款为1200万美元，后续里程碑费用2300万美元，合计3500万美元。Vicineum在大中华商业化后，Sesen Bio有权获得基于大中华净销售额的特许权使用费。

齐鲁引进的Vicineum仅仅是我国ADC药物研发的一个缩影，ADC药物正如潮水一般涌来。可以预见，ADC药物将成为药物研发的重要领域。

上皮细胞黏附分子（EpCAM）基因在上皮组织中广泛表达，除了鳞状上皮和干细胞外，其他上皮细胞均表达EpCAM基因。在正常细胞中，EpCAM蛋白在促进细胞增殖、分化、迁移等多种生物学功能中扮演着重要角色；在癌细胞中，EpCAM与肿瘤细胞的增殖、转移、复发和对放疗不敏感关系十分密切。就具体癌种而言，EpCAM与膀胱癌、肝癌、结直肠癌等消化系统肿瘤关系密切。

Vicineum由美国制药公司Sesen Bio研发，是重组人源化抗EpCAM抗体oportuzumab与假单胞菌外毒素A偶联而成的ADC药物。值得一提的是，免疫毒素是一种可以选择性破坏具有某一特异性标记细胞的融合蛋白，具有高效、低度、高特异性等特点，但也存在对靶组织的特异性杀伤能力弱，诱发血管渗透综合征（VLS）等。

从作用机制的角度，与一般的ADC药物不同，Vicineum具有独特的双重作用机制，一是内化入靶细胞后，释放免疫毒素杀死靶细胞；二是激活免疫系统，T细胞识别肿瘤新生抗原，杀死靶细胞。

从临床试验的角度，Vicineum表现出良好的疗效。在一项为期24个月的多中心、单臂、开放标签的VISTA研究中，90%的患者PFS≥2年，96%患者的OS≥2年，超过75%的患者2.5年内保持膀胱无切除，88%的患者3年内保持膀胱无切除。安全性结果表明，Vicineum耐受性良好，95%的TRAE为1级或2级，最常见的TRAE为排尿困难、血尿和尿路感染。

近年来，对Claudin 18.2靶点的探索正步入快车道。Claudin是人体组织中紧密相接的一类蛋白质，参与集体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节，构成了细胞旁屏障。Claudin家族拥有24个成员，不同的Claudin蛋白表达于不同的组织，如Claudin-1与结直肠癌关联度高，Claudin-10与肝细胞高度相关。Claudin 18高表达于胃部，常在胃癌细胞表面呈现高表达。

Claudin 18包括Claudin 18.1和Claudin 18.2两种异构体。其中，Claudin 18.2在正常细胞中表现出低表达的特点，但是在胃癌细胞中呈现出高表达。这种在健康细胞低表达，在癌细胞高表达的特点使Claudin 18.2 成为实体瘤免疫疗法的理想靶点。

除了Claudin18.2单抗、双抗等品种，Claudin 18.2 ADC品种正逐渐崭露头角。目前我国共三家企业布局Claudin 18.2 ADC品种，其中康诺亚/美雅珂的CMG901已于2020年12月9日启动Ⅰ期临床，适应症为无标准治疗的晚期实体瘤。石药集团和科伦药业的两款ADC产品计划于2021年进入临床。

CD30是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员之一。在健康细胞中，CD30低表达，但是在霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤表面，CD30呈现出高表达。这种特征符合理想靶抗原的特点，即在靶细胞表面高度表达，在正常组织低表达，差异化的表达可减少脱靶毒性。

Adcetris为靶向CD30的ADC药物，2020年5月获NMPA上市，用于治疗复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤或CD30阳性霍奇金淋巴瘤成人患者。Adcetris是由靶向CD30的人鼠嵌合单抗通过二肽连接子与小分子药物MMAE偶联而成，DAR=4的药物。

Adcetris的作用机制是当Adcetris与肿瘤细胞膜CD30受体结合后，通过网格蛋白介导的内吞作用进入溶酶体，二肽被蛋白酶水解，MMAE进入细胞质，与微管蛋白结合阻滞细胞周期，最终导致癌细胞死亡。Adcetris采用了可裂解的Linker，MMAE可透过细胞膜进入相邻细胞，发挥旁观者效应（Bystander Effect）。

目前国内布局CD30 ADC的仅复旦张江/交联生物的F0002，F0002是由人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体和DM1偶联而成，适应症为复发/难治性CD30阳性血液肿瘤，2019年3月14启动Ⅰ期临床。

尽管ADC药物在我国的发展才刚刚起步，但发展势头良好，恒瑞医药、科伦医药、荣昌生物、浙江医药等均深耕于此领域。作为肿瘤治疗的新方案，可以预见，未来2-3年ADC药物将在我国渐入收获期，逐渐崭露头角，让我们拭目以待。