安全!光可控!| CAR-T疗法安全性研究的最新进展

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导读

 

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CAR-T

CAR-T作为一种新型且强大的癌症治疗技术,让许多患者摆脱了癌症。众所周知,T细胞是身体中最强悍的狩猎者,当在T细胞再加上导航系统-CAR(嵌合抗原受体),这将更加激活T细胞的潜能。但由于无法灵活控制和终止其激活,因此有一些安全问题,比较熟知的便是细胞因子风暴,目前针对该缺陷,已经有许多的研究在试图解决这个问题,比如使用拮抗蛋白中和炎症因子;比如引入自杀基因促使CAR-T细胞死亡;比如使用双功能分子去连接CAR-T细胞和靶细胞(下图)。虽然这些都是比较有前景的方法,但是这些方法在立即和完全控制 CAR-T 细胞的毒性方面仍然具有挑战性。

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双功能分子介导的CAR-T疗法

文献概要

 

针对该问题,北京大学药学院周德敏课题组开发了一种精确的可控制的方法,这种方法结合光照断键通用的抗fitc CAR-T细胞,用开关的方式精确调控CAR-T细胞。相关成果发表在《Cell Chemical Biology》上,第一作者是张博博士。

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设计思路
如上图B,设计了可光裂解的分子(FITC-O-Folate),即FITC和叶酸基团通过光敏的邻硝基苄酯结构连接在一起,在365n光照下,可断裂成两部分。如上图A,分子的FITC结构可与装载有抗FITC受体的T细胞结合,分子的叶酸结构可与肿瘤靶细胞的叶酸受体结合,结果是将T细胞拉到肿瘤细胞附近,此时开关是打开状态。当光照时,分子苄酯键断开,开关关闭,T细胞与肿瘤细胞分离。此时,可以再补充新的FITC-O-Folate分子,可继续发挥调控杀伤作用。

 

总结

 

本文开发了一种可精确光控制CAR-T细胞发挥功能的连接臂工具分子CAR-T细胞的激活严格取决于光照与否,并表现出了剂量依赖杀伤的效果。此外,CAR-T诱导的细胞毒性可以通过光照迅速终止,而不依赖于连接臂分子的代谢速率,实现了通用型CAR-T细胞的“开-关”型调控模式。CAR-T细胞的作用还可以通过添加folate-O-FITC分子被重新激活,而不影响治疗效果。这种光照开关系统在体外和体内对 CAR-T 细胞的调节都证明非常有效。这种可控的系统将有助于提高 CAR-T 的安全性,为进一步安全有效的CAR-T细胞应用提供了新的技术储备,具有临床应用的前景。

– END –

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CAR-T

CAR-T作为一种新型且强大的癌症治疗技术,让许多患者摆脱了癌症。众所周知,T细胞是身体中最强悍的狩猎者,当在T细胞再加上导航系统-CAR(嵌合抗原受体),这将更加激活T细胞的潜能。但由于无法灵活控制和终止其激活,因此有一些安全问题,比较熟知的便是细胞因子风暴,目前针对该缺陷,已经有许多的研究在试图解决这个问题,比如使用拮抗蛋白中和炎症因子;比如引入自杀基因促使CAR-T细胞死亡;比如使用双功能分子去连接CAR-T细胞和靶细胞(下图)。虽然这些都是比较有前景的方法,但是这些方法在立即和完全控制 CAR-T 细胞的毒性方面仍然具有挑战性。

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双功能分子介导的CAR-T疗法

文献概要

 

针对该问题,北京大学药学院周德敏课题组开发了一种精确的可控制的方法,这种方法结合光照断键通用的抗fitc CAR-T细胞,用开关的方式精确调控CAR-T细胞。相关成果发表在《Cell Chemical Biology》上,第一作者是张博博士。

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设计思路
如上图B,设计了可光裂解的分子(FITC-O-Folate),即FITC和叶酸基团通过光敏的邻硝基苄酯结构连接在一起,在365n光照下,可断裂成两部分。如上图A,分子的FITC结构可与装载有抗FITC受体的T细胞结合,分子的叶酸结构可与肿瘤靶细胞的叶酸受体结合,结果是将T细胞拉到肿瘤细胞附近,此时开关是打开状态。当光照时,分子苄酯键断开,开关关闭,T细胞与肿瘤细胞分离。此时,可以再补充新的FITC-O-Folate分子,可继续发挥调控杀伤作用。

 

总结

 

本文开发了一种可精确光控制CAR-T细胞发挥功能的连接臂工具分子CAR-T细胞的激活严格取决于光照与否,并表现出了剂量依赖杀伤的效果。此外,CAR-T诱导的细胞毒性可以通过光照迅速终止,而不依赖于连接臂分子的代谢速率,实现了通用型CAR-T细胞的“开-关”型调控模式。CAR-T细胞的作用还可以通过添加folate-O-FITC分子被重新激活,而不影响治疗效果。这种光照开关系统在体外和体内对 CAR-T 细胞的调节都证明非常有效。这种可控的系统将有助于提高 CAR-T 的安全性,为进一步安全有效的CAR-T细胞应用提供了新的技术储备,具有临床应用的前景。

– END –

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