原文始发于微信公众号（药时代）：康方生物——勇做抗体药物时代弄潮儿

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近日，CDE网站再次公示部分拟突破性治疗药物名单，康方生物的AK104注射液赫然在列。其为康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物，本次公示披露的拟定适应症（或功能主治）为既往含铂治疗期间或治疗后疾病进展的复发或转移性宫颈鳞癌（含腺鳞癌），这也是CDE公示的第一个双抗类拟突破性治疗药物。

图1. 康方生物logo

来源：康方生物官网

那么康方生物是怎样一家企业呢？

在抗体药物发展如火如荼的现如今，不论是传统老牌药企还是新兴生物制药企业，均将研发中心逐渐向抗体类药物倾斜，部分新兴生物制药企业更是将全部的研发精力投入到抗体药物的开发中。他们中有的已经失败，有的还在苦苦探索，有的却已经初步看到成功的曙光。

康方生物成立自2012年，在成立之初便不被小分子药物开发的热潮吸引，而是将全部资源用于抗体药物的开发，致力于研究开发创新型抗体新药。苦苦耕耘8年，康方生物研发管线收获满满，其已开发出中国最丰富、最多样化的创新抗体药物在研管线之一。

目前，康方生物官网公布其在研管线涉及20 多个药物开发项目，其中9个抗体处于临床阶段，6个双特异性抗体（两个处于临床阶段）及5个抗体获得FDA的IND批准，自2017年以来其已就上述创新候选药物启动40多项试验。

图2. 康方生物产品开发进度

来源：康方生物官网

值得一提的是，同很多药企一样，面对PD-(L)1单抗药物的广阔前景，康方生物也难以忍受诱惑涉足了这一领域，开发出了抗PD-1单抗药物AK105。然而，各大企业扎堆上马PD-(L)1单抗项目的结果就是产生了远超市场容量的产品，这让很多羽翼尚未丰满的创新型药企进退两难。

在这样的窘境中，康方生物另辟蹊径，与中国生物制药有限公司旗下的正大天晴药业集团股份有限公司签订合营合同，成立合营公司，共同开发康方生物的PD-1抗体 AK105并全力推动该药物的注册上市及商业化。这一合作可谓双赢，正大天晴获得了PD-1单抗补充其研发管线，可以借此推动其旗下多个产品与PD-1单抗联合疗法的布局；而康方生物AK105可以借助正大天晴占据优势的销售团队击败那些商业化团队不占优势的同类产品。国家药品监督管理局（NMPA）已于2020年5月受理康方生物抗PD-1单抗药物安尼可（通用名：派安普利，研发代号：AK105）的新药上市申请。

双特异性抗体（bispecific antibody，简称双抗）可以同时结合两个不同的表位或抗原，从而实现具有协同作用的多种功能。双抗相比普通抗体增加了一个特异性抗原结合位点，在治疗方面表现出了以下优势：介导免疫细胞对肿瘤的杀伤；双靶点信号阻断，发挥独特的或重叠的功能，有效防止耐药；具备更强特异性、靶向性和降低脱靶毒性；能够有效降低治疗成本。

当然，相对来说双抗药物的开发难度大大高于单抗药物，对于药企来说有足够成熟技术的双抗药物开发平台才能进行双抗药物的开发。目前，康方生物已开发出了Tetrabody双抗平台技术及ACE平台用于其双抗药物的开发。

图3. 康方生物研发管线

来源：康方生物官网

根据康方生物公布的信息，其旗下已有6款双特异性抗体药物。其中2款双抗药物处在临床阶段，1款双抗处在IND申报阶段，分别为AK104（靶点PD-1/CTLA-4）、AK112（靶点PD-1/VEGF）以及AK123（靶点PD-1/CD73）。

AK104 是康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞，而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1) 及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4)，因此已显示出 PD- 1 及 CTLA- 4 单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及 PD-1和 CTLA-4 单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。康方生物已在澳洲启动Ia期试验，并在中国启动六项Ib期及II期试验，包括两项II期注册临床试验，涵盖多种肿瘤类型，预计将于2021年下半年在中国提交AK104治疗宫颈癌的首次NDA。

AK112 是康方生物自主研发，全球行业内首个进入临床研究的PD-1/VEGF双特异性抗体。AK112可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的表达之间存在很强的相关性，AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点可能会实现更高的靶点结合特异性，并协同产生增强的抗PD-(L)1和抗VEGF疗法。2019年10月，康方生物已在澳洲就AK112用于治疗实体瘤完成Ia期临床试验的首名患者入组；并已于2019年6月向FDA取得新药临床试验批准；在2020年8月，AK112获NMPA发布的批件，获批在中国进一步开展针对晚期实体瘤的Ib期临床试验。

图4. AK112作用机制

来源：康方生物2020年中期业绩路演材料

AK123也是康方生物自主研发的PD-1/CD73双特异性抗体，目前尚处在IND申报阶段。CD73是肿瘤微环境中产生肿瘤免疫的CD39-CD73-A2aR通路的关键一环，在这一通路中ATP被CD39水解转化为ADP与AMP，AMP再在CD73的作用下去磷酸生成腺苷，而腺苷是一种免疫抑制代谢物，可通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体A2a（A2aR）结合，抑制免疫细胞的免疫响应能力减弱其对肿瘤细胞的杀伤。AK123可同时阻断PD-1-PD-L1 or PD-L2通路与CD39-CD73-A2aR通路，从而增强抗肿瘤活性。

双抗药物的开发需要扎实的抗体开发基础，在多年的抗体药物开发过程中，康方生物已经积累了足够的经验，基于这些经验康方生物开发出了很多单抗类药物，主要聚焦在肿瘤学与免疫学领域。

根据康方生物官网研发管线披露，在肿瘤治疗单抗类药物方面，康方生物开发出了肿瘤免疫疗法药物AK105（靶点PD-1）、AK117（靶点CD47）、AK119（靶点CD73）以及靶向疗法药物AK109（靶点VEGFR-2）；而在免疫疾病治疗单抗类药物方面开发出了AK101（靶点IL-12/IL-23）、AK111（靶点IL-17）、AK120（靶点IL-4R）和AK114（靶点IL-1 beta）；此外还有针对高血脂的AK102（靶点PCSK9）。

图5. 康方生物产品布局

来源：康方生物2020年中期业绩路演材料

AK105是康方生物自主开发的PD-1创新性单克隆抗体候选药物，其Fc受体和补体介导效用功能通过Fc区突变而完全去除，与国外已上市PD-1抗体相比抗原结合解离速率较慢。这些特点使得AK105具有更有效地阻断PD-1通路的活性，并可维持更强的T细胞抗肿瘤活性。如前文所述，通过与正大天晴的合作，康方生物可获得正大天晴强有力的销售团队以推动AK105的商业化，而正大天晴则可以获得PD-1单抗补充其研发管线，用于单药与其旗下多款药物（如安罗替尼等）的联合疗法，实现强强联合。

AK117是康方生物自主研发的新型抗CD47单克隆抗体。CD47是一种存在于多种不同细胞类型包括肿瘤细胞表面的糖基化的跨膜蛋白，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞的CD47与巨噬细胞的SIRPα结合后会启动抑制信号通路，使巨噬细胞不再吞噬肿瘤细胞，而CD47单抗可以阻断这一过程，促进吞噬作用的发生。然而，靶向CD47药物可导致红细胞的吞噬破坏和凝集（由于CD47在红细胞表面的广泛表达），主要表现为贫血的发生。而据康方生物官网介绍，AK117可通过其独特的结构，在保留抗肿瘤活性同时消除红细胞凝集作用，并可以显著降低其介导的巨噬细胞对红细胞吞噬活性，有望成为临床获益更好的抗CD47药物。

AK119是康方生物自主研发的新型CD73单克隆抗体。CD73是肿瘤微环境中产生肿瘤免疫的CD39-CD73-A2aR通路的关键一环，在这一通路中AMP在CD73的作用下去磷酸生成腺苷，而腺苷可通过与免疫细胞上表达的A2aR结合，抑制免疫细胞的免疫响应能力减弱其对肿瘤细胞的杀伤。此外，康方生物还认为AK119或会是治疗COVID-19疾病的有效方法，因为AK119完全阻断CD73活性可引起B细胞强烈活化并加强抗体产生，而COVID-19患者增加抗体产生或可会加强破坏SARS-CoV-2病毒的能力。

图6. AK119抗SARS-CoV-2机制

来源：康方生物2020年中期业绩路演材料

AK109是康方生物自主研发的新型全人源抗VEGFR-2单克隆抗体。其能够高亲和力地与人VEGFR-2蛋白特异性结合，阻断VEGF与VEGFR-2的结合，有效抑制VEGF/VEGFR-2结合所诱导的血管内皮细胞增殖,从而干扰肿瘤新生血管形成，抑制肿瘤的发生及发展。康方生物已与东瑞制药达成合作，两者将共同开发AK109。

AK101是康方生物自主开发的IL-12/IL-23单抗药物，拟用于治疗克隆氏症、银屑病、溃疡性结肠炎及狼疮等多种自身免疫性疾病。其可通过阻断细胞因子IL-12 和IL-23 的生物学活性，以达到临床治疗自身免疫性疾病的作用。

AK111同样也是是康方生物自主研发的针对自身免疫性疾病新一代靶点IL-17A的新型单克隆抗体，拟用于治疗中轴型脊柱关节炎、银屑病和强直性脊柱炎等自身免疫性疾病。康方生物官网显示，与市售的其他IL-17抗体相比，AK111在抗原结合、细胞学试验和动物模型中显示出相似的活性。目前，AK111正在中国中重度银屑病患者中进行多次皮下给药的临床研究。

AK120也是康方生物自主研发的潜在下一代首创抗IL-4Rα人源化IgG4亚型的自身免疫治疗药物，拟用于特应性皮炎、哮喘等过敏性疾病。AK120通过抑制细胞因子IL-4 和IL-13的生物学活性，以达到临床治疗过敏性自身免疫疾病的作用。

AK114是康方生物自主开发的IL-1 beta单抗药物，目前处在IND阶段。

AK102是康方生物自主开发PCSK9单抗药物。拟用于治疗获得性和遗传性高脂血症，包括HoFH、HeFH及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症患者。康方生物已与东瑞制药达成合作，两者将共同开发AK102，目前该药物在中国处在II期临床研究阶段。

康方生物的发展主要立足于抗体药物的开发，在现今抗体药物发展如火如荼的时代，其发展尚有很大的空间。而对于很多类似的创新型生物制药企业而言，康方生物不论是在管线布局方面还是外部合作方面，均有很多值得借鉴的地方。

作者 | 向东

审校 | 小辛巴

参考来源

[1] 康方生物官网

[2] 康方生物2020年中期业绩路演材料

[3] 康方生物2020年中期报告

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