全球和中国溶瘤病毒市场

一. 溶瘤病毒简介和作用机制

二. 全球溶瘤病毒市场和上市药物

三. 中国溶瘤病毒市场和上市药物

一. 溶瘤病毒简介和作用机制

溶瘤病毒的英文名称为oncolytic virus，是一种免疫治疗immunotherapy方法。

根据美国NCI官网描述，早在1800年左右，就有医生发现某些癌症患者在短暂感染病毒后，癌症症状会减轻。尽管利用病毒治疗癌症的观念比较早，到1990年代基因工程技术发展可以改造病毒。2005年左右，行业认识到病毒治疗癌症的真正价值是免疫治疗。时至今日，对于病毒有潜力提高和介导免疫治疗的观念已经建立。

溶瘤病毒治疗肿瘤的机理目前文献论述有两种方式，一种是选择性消灭肿瘤细胞selective tumor cell killing，另一种是诱导系统性抗肿瘤免疫induction of systematic anti-tumor immunity。但是溶瘤病毒治疗肿瘤的真正分子和细胞机理并没有完全明确，即使是FDA第一个批准的肿瘤病毒Imlygic的说明书中也陈述到精确机制尚未明了。

目前已经有100万种脊椎动物病毒，有约32万种被认为可以感染哺乳动物细胞。病毒有一些共同特性：由单链或者双链DNA或者RNA组成的遗传元素、感染宿主细胞并且在合适条件下复制的能力。

根据Nature Reviews的总结，某些DNA病毒的特征总结如下。

某些RNA病毒的特征总结如下。

大多数的肿瘤病毒可以直接消灭宿主肿瘤细胞。这种机制主要依靠细胞受体靶向、病毒复制、宿主细胞抗病毒反应元素的效率。溶瘤病毒的溶解潜力与病毒种类、剂量、自然或诱导的病毒向性tropism、肿瘤细胞不同形式细胞消亡敏感性等相关。细胞消亡的方式包括凋亡apoptosis、坏死necrosis、焦亡或炎性坏死pyroptosis、自噬autophagy等。

对于正常细胞和肿瘤细胞，病毒结合后的细胞信号通路是不同的。正常细胞中，有不同的信号通路来检测、清除病原性病毒颗粒。这些保护性信号通路可以通过干扰素IFN(interferon)或者胞内的Toll‐like receptors (TLRs)激活。TLR是细胞表面和细胞内模式识别受体，能够被重复序列的pathogen‐associated molecular patterns (PAMPs)激活，这些序列存在于病原性细菌和病毒。PAMP可能包括病毒衣壳caspids、DNA、RNA、病毒蛋白产物等。TLR能够激活宿主细胞的反病毒反应和系统性天然免疫性。已经被发现的溶瘤病毒下游信号通路宿主细胞因子包括TNF‐associated factor 3 (TRAF3), IFN‐related factor 3 (IRF3), IRF7 and retinoic acid‐inducible gene 1 (RIG‐1)等。这些因子可以激活JAK–STAT (Janus kinase–signal transducer and activator of transcription)通路，被感染细胞的反病毒机器由此激活。反病毒机器加强了IFN释放，从而激活PKR活性。PKR是细胞内能够识别双链RNA和其他病毒组成的胞内蛋白激酶。PKR被病毒激活后，能够终止细胞蛋白合成、引发快速细胞死亡和病毒清除。而在肿瘤细胞内，IFR信号通路和PKR活性可能是异常的，病毒清除也受到了阻碍。

溶瘤病毒首先利用病毒可以感染细胞的特性进入到细胞。不同病毒进入肿瘤细胞的机制不同。包括

(1)与肿瘤细胞表面过度表达的受体结合

(2)利用内吞endocytosis通过膜融合和合胞体形成进入细胞等。

二. 全球溶瘤病毒市场和上市药物

目前，FDA仅批准了一个溶瘤病毒药物，为安进 Amgen公司的IMLYGIC，用于治疗黑色素瘤。

1.全球市场规模

BCG分析认为2021-2025年将相继有5个溶瘤病毒相关产品上市，预计到2026年6大产品共计达到销售额13亿美元。

（1）Imlygic，安进公司，病毒类型HSV，适应症为黑色素瘤，上市时间2015年

（2）RP1，Replimune公司，病毒类型HSV，适应症为软组织肉瘤，预计上市时间2021年

（3）Reolysin，Oncolytics Biotech公司，病毒类型Reovirus，适应症为胰腺癌、乳腺癌等，预计上市时间2022年

（4）DS-1647，第一三共公司，病毒类型HSV，适应症为胶质母细胞瘤，预计上市时间2022年

（5）Cavatak，默克公司，病毒类型Coxsackievirus，适应症为黑色素瘤、膀胱癌等，预计上市时间2023年

（6）Oncos-102，Targovax公司，病毒类型Adenovirus，适应症为卵巢瘤、直肠癌等，预计上市时间2025年

2.已上市药品

IMLYGIC (talimogene laherparepvec)是FDA于2015年批准的用于治疗黑色素瘤的溶瘤病毒。该产品为减毒的HSV1基因修饰的huGM-CSF，通过VERO细胞培养。Imlygic在肿瘤内复制生成免疫刺激蛋白GM-CSF，从而引发肿瘤的溶解，随后释放肿瘤来源抗原，抗原与GM-CSF引发抗肿瘤的免疫反应。药品说明书自称精确机制尚未明了。生产厂商为BioVex，Amgen子公司。

使用方法为intralesional injection病灶局部注射，注射浓度为10的6次方 (1 million) PFU per mL。Amgen上市的溶瘤病毒治疗产品Imlygic定价6.5万美元。