全球和中国溶瘤病毒市场

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一. 溶瘤病毒简介和作用机制 
二. 全球溶瘤病毒市场和上市药物 
三. 中国溶瘤病毒市场和上市药物 
 
一. 溶瘤病毒简介和作用机制

 

溶瘤病毒的英文名称为oncolytic virus,是一种免疫治疗immunotherapy方法。
根据美国NCI官网描述,早在1800年左右,就有医生发现某些癌症患者在短暂感染病毒后,癌症症状会减轻。尽管利用病毒治疗癌症的观念比较早,到1990年代基因工程技术发展可以改造病毒。2005年左右,行业认识到病毒治疗癌症的真正价值是免疫治疗。时至今日,对于病毒有潜力提高和介导免疫治疗的观念已经建立。
溶瘤病毒治疗肿瘤的机理目前文献论述有两种方式,一种是选择性消灭肿瘤细胞selective tumor cell killing,另一种是诱导系统性抗肿瘤免疫induction of systematic anti-tumor immunity。但是溶瘤病毒治疗肿瘤的真正分子和细胞机理并没有完全明确,即使是FDA第一个批准的肿瘤病毒Imlygic的说明书中也陈述到精确机制尚未明了。
目前已经有100万种脊椎动物病毒,有约32万种被认为可以感染哺乳动物细胞。病毒有一些共同特性:由单链或者双链DNA或者RNA组成的遗传元素、感染宿主细胞并且在合适条件下复制的能力。
根据Nature Reviews的总结,某些DNA病毒的特征总结如下。
 
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某些RNA病毒的特征总结如下。
 
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大多数的肿瘤病毒可以直接消灭宿主肿瘤细胞。这种机制主要依靠细胞受体靶向、病毒复制、宿主细胞抗病毒反应元素的效率。溶瘤病毒的溶解潜力与病毒种类、剂量、自然或诱导的病毒向性tropism、肿瘤细胞不同形式细胞消亡敏感性等相关。细胞消亡的方式包括凋亡apoptosis、坏死necrosis、焦亡或炎性坏死pyroptosis、 自噬autophagy等。
对于正常细胞和肿瘤细胞,病毒结合后的细胞信号通路是不同的。正常细胞中,有不同的信号通路检测、清除病原性病毒颗粒。这些保护性信号通路可以通过干扰素IFN(interferon)或者胞内的Toll‐like receptors (TLRs)激活。TLR是细胞表面和细胞内模式识别受体,能够被重复序列的pathogen‐associated molecular patterns (PAMPs)激活,这些序列存在于病原性细菌和病毒。PAMP可能包括病毒衣壳caspids、DNA、RNA、病毒蛋白产物等。TLR能够激活宿主细胞的反病毒反应和系统性天然免疫性。已经被发现的溶瘤病毒下游信号通路宿主细胞因子包括TNF‐associated factor 3 (TRAF3), IFN‐related factor 3 (IRF3), IRF7 and retinoic acid‐inducible gene 1 (RIG‐1)等。这些因子可以激活JAK–STAT (Janus kinase–signal transducer and activator of transcription)通路,被感染细胞的反病毒机器由此激活。反病毒机器加强了IFN释放,从而激活PKR活性。PKR是细胞内能够识别双链RNA和其他病毒组成的胞内蛋白激酶。PKR被病毒激活后,能够终止细胞蛋白合成、引发快速细胞死亡和病毒清除。而在肿瘤细胞内,IFR信号通路和PKR活性可能是异常的,病毒清除也受到了阻碍。
 
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溶瘤病毒首先利用病毒可以感染细胞的特性进入到细胞。不同病毒进入肿瘤细胞的机制不同。包括
 
(1)与肿瘤细胞表面过度表达的受体结合
(2)利用内吞endocytosis通过膜融合和合胞体形成进入细胞等。
 
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二. 全球溶瘤病毒市场和上市药物 

 

目前,FDA仅批准了一个溶瘤病毒药物,为安进Amgen公司的IMLYGIC,用于治疗黑色素瘤
1.全球市场规模
BCG分析认为2021-2025年将相继有5个溶瘤病毒相关产品上市,预计到2026年6大产品共计达到销售额13亿美元。
 
(1)Imlygic安进公司,病毒类型HSV,适应症为黑色素瘤,上市时间2015年
(2)RP1Replimune公司,病毒类型HSV,适应症为软组织肉瘤,预计上市时间2021年
(3)ReolysinOncolytics Biotech公司,病毒类型Reovirus,适应症为胰腺癌乳腺癌等,预计上市时间2022年
(4)DS-1647第一三共公司,病毒类型HSV,适应症为胶质母细胞瘤,预计上市时间2022年
(5)Cavatak默克公司,病毒类型Coxsackievirus,适应症为黑色素瘤、膀胱癌等,预计上市时间2023年
(6)Oncos-102Targovax公司,病毒类型Adenovirus,适应症为卵巢瘤、直肠癌等,预计上市时间2025年
2.已上市药品 
IMLYGIC (talimogene laherparepvec)是FDA于2015年批准的用于治疗黑色素瘤的溶瘤病毒。该产品为减毒的HSV1基因修饰的huGM-CSF,通过VERO细胞培养。Imlygic在肿瘤内复制生成免疫刺激蛋白GM-CSF,从而引发肿瘤的溶解,随后释放肿瘤来源抗原抗原与GM-CSF引发抗肿瘤的免疫反应。药品说明书自称精确机制尚未明了。生产厂商为BioVex,Amgen子公司。
使用方法为intralesional injection病灶局部注射,注射浓度为10的6次方 (1 million) PFU per mL。Amgen上市的溶瘤病毒治疗产品Imlygic定价6.5万美元。
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3. 溶瘤病毒创新上市公司 
(1)Oncolytics Biotech
公司成立于1998年,2001年纳斯达克上市,目前市值约9000万美元。
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公司的专利技术为专利分离的非修饰呼吸肠道病毒reovirus、以及首创的静脉递送免疫肿瘤病毒,可用于实体瘤血液瘤
(2)Replimune
公司成立于2015年,2018年纳斯达克上市,目前市值约18亿美元。
 
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公司的核心技术为新一代溶瘤免疫治疗发展通用型新抗原疫苗‘universal’ neoantigen vaccine。
 
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另外,Targovax为在奥斯陆证券交易OSE上市的溶瘤病毒公司,Oncolys Biopharma为在日本上市的溶瘤病毒公司。
三. 中国溶瘤病毒市场和上市药物 
根据头豹研究院分析,中国溶瘤病毒市场预计到2024年达到14.3亿元人民币规模。安柯瑞Oncorine是唯一在中国市场上市的溶瘤病毒药物。
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细胞和基因治疗研究后续预告
(1)CART和TCRT治疗市场
(2)核酸治疗DNA/RNA
(3)基因编辑技术和市场

 

参考资料

各公司官网、公告

雪球

market intelligence

 

– END –

 

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