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“上帝的礼物——SGLT2抑制剂”,还能给人类带来多少惊喜?

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“上帝的礼物——SGLT2抑制剂”,还能给人类带来多少惊喜?

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本文转自药渡,作者强森,点击阅读原文

 

“上帝的礼物——SGLT2抑制剂”,还能给人类带来多少惊喜?
强森
专栏作者
从事新药研发!学习一切与新药相关的知识!药学领域的一名小学生!

 

近年来,全球新药开发进程提速,无论是数量还是质量,都在努力的满足着当前尚未满足的临床需求。

在慢性代谢性疾病领域,糖尿病一直是困扰人类的重大难题之一,针对于此,全球的新药开发尤为火热,尤其是SGLT2~列净类药物,已上市多个品种。而令人更加惊喜的是,列净类药物所带来的其他临床获益,仍在层出不穷!

1.糖尿病流行病学及药物开发概况

 

2019年,国际糖尿病联盟(IDF)报道:全球约4.63亿成年人患糖尿病,预计到2045年糖尿病患者可能达到7亿;其中,糖尿病患者中以2型糖尿病患者为主,占比超过90%。
当前新药开发主要集中于SGLT2制剂GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂AMPK激动剂GCGr拮抗剂、GK激动剂GPRII9激动剂11β-HSD1抑制药,等等。其中,SGLT2抑制剂一直给药物开发者带来惊喜,且受业界关注非常高!
“上帝的礼物——SGLT2抑制剂”,还能给人类带来多少惊喜?
图1.1  国际糖尿病联盟(IDF)/数据公告,(图片来源:https://diabetesatlas.org/en/sections/worldwide-toll-of-diabetes.html)
 

2.1835年~SGLT2抑制剂的发现

 

1835年,从苹果树根中发现了非选择性SGLT抑制剂根皮苷,后进一步发现了SGLT蛋白在肾小管介导的葡萄糖重吸收的生理特性。
在正常生理状态下,机体肾小球每天滤过的葡萄糖约180g,肾小球滤过的葡萄糖在近曲小管中几乎被完全重吸收,其中SGLT2参与了肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收,其余10%由SGLT1完成。
SGLT2抑制剂通过选择性抑制SGLT2对葡萄糖的重吸收,降低肾糖阈,增加尿糖排泄,其作用机制独立于胰岛素对血糖的调控作用,不受人体胰岛β细胞的分泌功能以及机体胰岛素抵抗影响。
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图2.1  SGLT2调节的葡萄糖重吸收
(图片来源:doi: 10.1016/j.ejps.2016.08.025)

3.已上市的SGLT~2抑制剂类药物

 

截至目前,全球已上市多个SGLT2抑制剂,分别为达格列净卡格列净恩格列净伊格列净艾格列净托格列净鲁格列净;国内目前已上市多个SGLT2抑制剂,有达格列净卡格列净恩格列净艾格列净4种。
达格列净(Dapagliflozin)
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达格列净,开发公司为阿利斯康&百时美施贵宝,该药可用作2型糖尿病成人患者控制血糖水平的辅助药物,也可单独用于对二甲双胍不耐受的患者。2012年11月获EMA批准上市;而美国地区,该品种经历了拒绝上市、补充数据再申请,终于2014年1月获FDA批准上市,为FDA批准的第2个SGLT-2抑制剂
研究指出,无论对于初治还是使用其他口服降糖药或胰岛素未能达标的2型糖尿病患者,使用(加用)达格列净后,空腹血糖、HbA1C与体质量均较基线有显著下降,且低血糖风险未增加。常见不良反应有泌尿生殖系统感染、鼻咽炎、多尿、血脂异常、背痛等。PS:SGLT2抑制剂的使用对肾功有一定要求。
卡格列净(Canagliflozin)
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卡格列净,开发公司为杨森制药,2013年3月获FDA批准上市,为FDA批准的首个SGLT-2抑制剂;用于治疗成人2型糖尿病,可以单独用药,也可与二甲双胍、磺酰脲类、吡格列酮以及胰岛素等联合用药。卡格列净除抑制SGLT-2外,对SGLT-1亦有抑制作用,可一定程度降低餐后血糖。降糖作用具有浓度依赖性。研究指出,卡格列净可通过减少脂肪组织进而减重,并可轻度降低患者血压。不良反应最常见为泌尿生殖道感染,还可见多尿、少数老年患者的体位性低血压、头晕等。
恩格列净(Empagliflozin)
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恩格列净,开发公司为勃林格殷格翰&礼来,2014年EMA及FDA先后批准恩格列净上市,无论单药或与其他降糖药物联用,恩格列净均可不同程度的降低患者的空腹血糖、餐后血糖及HbA1c。同样,恩格列净亦对患者的体重及血压有正面作用。相较达格列净而言,恩格列净对肾功能的要求更低。常见不良反应有泌尿生殖道感染、多尿、鼻咽炎等。
伊格列净(Ipragliflozin)
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伊格列净L-脯氨酸,由安斯泰来、日本寿制药公司及默沙东联合开发,2014年1月获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市,由上述三家公司在日本上市销售;临床用于II型/I型糖尿病的治疗。
艾格列净(Ertugliflozin)
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艾格列净,开发公司为勃林格殷格翰&礼来,用于治疗2型糖尿病,是强效、选择性SGLT-2抑制剂。2014年3月EMA批准该药上市,可单独给药也可以与其他降糖药物合并使用。艾格列净在临床试验中展现出了良好的疗效和安全性,已公布的两项3期临床试验数据显示:与安慰剂对照组相比,无论是和二甲双胍联用,还是和Januvia(sitagliptin)联用,ertugliflozin都能显著降低患者的糖化血红蛋白(HbA1c)水平。
托格列净(Tofogliflozin)
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托格列净,开发公司为中外制药,用于2型糖尿病的治疗,2014年5月在日本获得批准上市,这种新型SGLT2抑制剂的优势在于药物的选择性更高,可单独用于治疗2型糖尿病或与其他抗糖尿病药物联合应用。
鲁格列净(Luseogliflozin)
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鲁格列净,开发公司为诺华,2014年5月在日本批准上市。临床结果显示,在降糖疗效方面鲁格列净组2型糖尿病患者糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖、体重控制优于安慰剂(P<0.05);在安全性方面,鲁格列净组低血糖、肾脏不良事件、容量耗损发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义,但可能增加尿频风险。
 
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图3.1  已上市SGLT2/列净类药物~结构改造部位,(图片来源:doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111773.)

4.SGLT2抑制剂的其他效果

 

虽然SGLT2抑制剂的降糖效果显著,但所带来的更多希望,是源于这类药物其他临床方面的获益,关注度最大的为“心衰”、“减重”、“肾衰”。心衰~多年已无新药上市!为什么会对心衰关注度很大呢?还记得罗格列酮这个品种吗?由于该降糖药可增加心衰或心血管死亡风险而在美国市场退市,FDA也开启了强制新型降糖药物进行心血管研究~即CVOTs。而SGLT2抑制剂在心血管获益方面获得了非常好的临床表现,如达格列净、卡格列净、恩格列净,对于心衰适应症的临床研究均处于临床III期;近期发表于《新英格兰杂志》上的文章报道:恩格列净可将心血管死亡事件或因心衰而住院的相对风险显著降低25%。而反观心衰适应症,已多年未有新药上市
 
减重~同样需要新药上市!自2012年第一个SGLT2抑制剂~达格列净上市以来,这类药物减重效果的荟萃分析即相继发表:如卡格列净(300mg规格)26周临床试验可减重近2.5公斤,52周则更加明显。不过,对于稳定减重的治疗效果还需进一步评价,是否呈剂量依赖同样尚未有明确结果。肾脏保护。通过大量的临床随机对照研究发现,SGLT2抑制剂表现出了明显的肾脏保护作用;并通过多种途径发挥肾脏长期的保护,目前广泛被认可的作用机制和假说包括:通过降糖作用保护肾脏、改善血液动力学、降血压、降尿酸、改善肾脏缺氧、改善血脂异常、抑制肾脏中钠氢交换蛋白,等等。
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图4.1  SGLT2抑制剂对更方面的获益情况,(图片来源:https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2020.02.004)
 
 

5.国内SGLT2抑制剂的新药开发统计

 

国内对于SGLT2抑制剂的开发,也有多个品种进入临床,且最高阶段已有III期品种江苏恒瑞的恒格列净、山东轩竹医药的加格列净、广东东阳光的荣格列净。
前不久,恒瑞公示了恒格列净第20个临床试验方案,已有3个不同的用药方案进入临床;山东轩竹医药开发的加格列净,是继依格列汀(DPP-4抑制剂)之后四环/轩竹医药开发的第2个降糖药物;而东阳光的荣格列净,也于前不久公示了其IIIa期临床试验,旨在评价荣格列净在单纯饮食和运动治疗且血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的疗效。
除上述III期品种,国内药企开发的SGLT2抑制剂还有处于临床II期的泰格列净、I期的万格列净,等等。

参考文献

1. Madaan, Tushar,Akhtar, Mohd., Najmi, Abul Kalam, Sodium glucose CoTransporter 2 (SGLT2)inhibitors: Current status and future perspective, (2016), doi:10.1016/j.ejps.2016.08.025

2. A new class ofdrugs for heart failure: SGLT2 inhibitors reduce sympathetic overactivity.Journal of Cardiology 71 (2018) 471–476.doi.org/10.1016/j.jjcc.2017.12.004

3. Synthetic strategyand SAR studies of C-glucoside heteroaryls as SGLT2 inhibitor: A review,European Journal of Medicinal Chemistry (2019), doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111773.

4. Mechanisms ofCardiovascular Benefits of Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) Inhibitors. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2020.02.004.

5. https://diabetesatlas.org/en/sections/worldwide-toll-of-diabetes.html

6. 图中结构式源于:https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111773

7. 《新英格兰杂志》

8. CNKI

 

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