PhoreMost:蛋白质干扰(PROTEINi)—药物发现和开发的未来

PhoreMost:蛋白质干扰(PROTEINi)—药物发现和开发的未来

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药物的发现和开发常常受到候选物流失和后期失败的困扰。筛选在靶点识别和确认中起着关键作用,因此所选用的筛选技术质量可能成为决定新药是否能够顺利进入临床的决定因素。CRISPR基因编辑技术或RNAi等基因敲除技术已经取得了积极成果,但是存在功能丧失筛选工具无法分析有助于临床反应的更微妙生物学过程的风险。因此,生物技术公司和制药公司现在正在寻找新的多模式筛选方法,以识别新型药物-靶点相互作用候选物。

 

英国创新性生物技术公司PhoreMost已开发出名为SITESEEKER®的新一代表型筛选平台,SITESEEKER基于公司核心专有的“蛋白质干扰”技术(PROTEINi®),系统地揭示了整个人类基因组中隐匿的可药用位点,并将它们直接与活细胞内的有效治疗功能相关联。通过表型读数,PROTEINi可以在活细胞中大规模探索和鉴定模拟药物。

 

PROTEINi的一个重要特征是可以通过鉴定通常被认为是不可吸收的蛋白质和复合物来扩大现有的靶点鉴定空间。由于PROTEINi可以探测到每个反应的治疗节点,因此该技术使研究人员能够更深入地研究调节途径的生物活性,比简单的功能丧失研究提供更多见识。这样的工具可以通过系统地扫描整个蛋白质组来确定药物开发的最佳新靶点,并至关重要地确定如何对其进行药物治疗,从而开辟通往药物开发的替代性直接途径。

 

PROTEINi库包含大量形状,可以直接在整个蛋白质组中找到新的“手套”(hand-in-glove)目标相互作用位点。该技术利用了多种多样的,小型的,自折叠的,三维肽“形状”库,这些蛋白质库在活细胞中表达,并且像小分子一样,在蛋白质组范围内干扰并与靶蛋白上的可用口袋(pockets)结合。使用汇集的表型筛选模式,可以快速识别具有治疗意义的关键肽-靶相互作用,然后将其用作设计小分子制剂的基础。

 

PROTEINi是较大蛋白质的小片段,当分解成较小的亚基时,保留3D结构,该结构可以合理地在整个蛋白质组中找到新的3D结合位点的多样性。这是在活细胞“表型”设置中执行的,因此可以直接并同时定义有用的疾病治疗目标。

总之,SITESEEKER®平台可快速识别出使用传统技术无法轻易发现的意外或“隐秘”可药物化位点。SITESEEKER使用PROTEINi®(蛋白质干扰)库来利用蛋白质固有的形状多样性来寻找新的药物靶点。

01管线:新一代疗法

 

通过PhoreMost的SITESEEKER®平台,可以启动一流的药物发现计划。
 
肿瘤免疫肿瘤学领域,PhoreMost的专注于关键的致癌因素,目前正在开发多个先前难以“无成药性”(undruggable)的靶点,包括多个K-RAS合成致死靶点。与Sentinel Oncology合作,PhoreMost还开发了变构PLK1抑制剂,目前正在开发其用于治疗神经胶质瘤。PhoreMost的免疫肿瘤学计划主要关注新抗原的产生,他们正在寻求多种途径,通过使肿瘤对免疫系统更加可见来增强机体对癌症的反应。
 
靶向蛋白质降解领域,在将SITESEEKER平台应用于靶向蛋白质降解中,确定了一系列新颖的功能性E3连接酶粘合剂。基于这些观察,PhoreMost旨在开发一系列小分子,以解锁基于E3连接酶的新治疗策略
 
在老化疾病领域,与衰老相关的疾病是PhoreMost未来的核心重点。SITESEEKER平台目前在致力于筛选衰老,自噬,斑块形成和靶向蛋白质降解方面的靶点。
 
PhoreMost:蛋白质干扰(PROTEINi)—药物发现和开发的未来
02 合作伙伴
SITESEEKER®具有在多种疾病领域识别新型药物靶标的潜力。PhoreMost与制药和生物技术公司开展SITESEEKER合作。
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背景介绍

 
传统的靶点发现方法已导致仅依赖很小一部分的基因组。不到1%的蛋白质组已成功通过靶向治疗干预,其中某些生物分子,如激酶,离子通道和G蛋白耦合受体的存在被大大地夸大了。因此,很明显,我们需要开发“公正”的工具和方法来充分探索新的靶点空间。
在某些情况,RNA干扰(RNAi)被认为是细胞培养系统中靶点验证的选择方法。然而,尽管其潜力和为支持基于RNA的混合筛选而投入的大量资源已经到位,但有希望的候选物仍未能为临床药物开发做出贡献。后来的报道将这项技术与脱靶效应,错误的结果和缺乏可重复性联系起来。结果是,RNAi生成的数据既不干净也不可靠,无法被业界可靠地使用,尽管使用大量重复序列和短发夹RNA(shRNA)的筛查显示出了更有希望的结果,但仍有很大的改进空间。
 
事实证明,CRISPR筛选是一种更有利的靶点鉴定技术。检测的技术优势和统计学意义,以及通过基因消融产生的高效率,使我们能够观察到有意义的表型效应,与shRNA相比,可以提高效率。然而,CRISPR筛选仍然不是完美的答案。实验方法或使用的指导RNA库中的细微差异可能会导致相似的平行研究之间出现受限的命中重叠和相对排名不完全的问题。这证明了在依靠单一筛选工具进行组装时,进行仔细实验验证的重要性具有新型药物-靶点相互作用候选物的开发管线。 
 
除了不同的筛选方法面临的挑战之外,最终的结果也不能保证成功。小分子抑制剂很少能实现100%的功能丧失,基因敲除筛选可能会产生大量无法作用的药物开发靶点,因为它会产生理论上最大的作用范围。解决此问题的一种有前途的方法是并行进行基因沉默和基因编辑筛选,使命中提名偏向于即使功能丧失适度也能稳健发现的靶点。然而,基因编辑和沉默可能是钝器,可以不允许对更复杂的生物相互作用进行充分的询问。
 
考虑到这些局限性,研究人员现在正在转向采用多种方法以扩大当前的药物发现前景,这导致了一些有希望的新创新。其中的一个例子是由PhoreMost开发的“蛋白质干扰”技术(PROTEINi®)。

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