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药物的发现和开发常常受到候选物流失和后期失败的困扰。筛选在靶点识别和确认中起着关键作用,因此所选用的筛选技术质量可能成为决定新药是否能够顺利进入临床的决定因素。CRISPR等基因编辑技术或RNAi等基因敲除技术已经取得了积极成果,但是存在功能丧失筛选工具无法分析有助于临床反应的更微妙生物学过程的风险。因此,生物技术公司和制药公司现在正在寻找新的多模式筛选方法,以识别新型药物-靶点相互作用候选物。
英国创新性生物技术公司PhoreMost已开发出名为SITESEEKER®的新一代表型筛选平台,SITESEEKER基于公司核心专有的“蛋白质干扰”技术(PROTEINi®),系统地揭示了整个人类基因组中隐匿的可药用位点,并将它们直接与活细胞内的有效治疗功能相关联。通过表型读数,PROTEINi可以在活细胞中大规模探索和鉴定模拟药物。
PROTEINi的一个重要特征是可以通过鉴定通常被认为是不可吸收的蛋白质和复合物来扩大现有的靶点鉴定空间。由于PROTEINi可以探测到每个反应的治疗节点,因此该技术使研究人员能够更深入地研究调节途径的生物活性,比简单的功能丧失研究提供更多见识。这样的工具可以通过系统地扫描整个蛋白质组来确定药物开发的最佳新靶点,并至关重要地确定如何对其进行药物治疗,从而开辟通往药物开发的替代性直接途径。
PROTEINi库包含大量形状,可以直接在整个蛋白质组中找到新的“手套”(hand-in-glove)目标相互作用位点。该技术利用了多种多样的,小型的,自折叠的,三维肽“形状”库,这些蛋白质库在活细胞中表达,并且像小分子一样,在蛋白质组范围内干扰并与靶蛋白上的可用口袋(pockets)结合。使用汇集的表型筛选模式,可以快速识别具有治疗意义的关键肽-靶相互作用,然后将其用作设计小分子抑制剂的基础。
PROTEINi是较大蛋白质的小片段,当分解成较小的亚基时,保留3D结构,该结构可以合理地在整个蛋白质组中找到新的3D结合位点的多样性。这是在活细胞“表型”设置中执行的,因此可以直接并同时定义有用的疾病治疗目标。
总之,SITESEEKER®平台可快速识别出使用传统技术无法轻易发现的意外或“隐秘”可药物化位点。SITESEEKER使用PROTEINi®(蛋白质干扰)库来利用蛋白质固有的形状多样性来寻找新的药物靶点。


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