原文始发于微信公众号（药时代）：一只名叫Marjorie的实验犬和一个改变世界的药物
原作：Jan Fourman，PhD
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糖尿病在如今看来已是一种能被有效控制，且不会影响患者生活的慢性疾病。但在胰岛素问世前，糖尿病是一种人们谈之色变的绝症。在那个时代，糖尿病的治疗手段有且仅有极端控制饮食，这经常导致患者饿死。即使是这样，患者的生存期依然有限。直到1923年，第一款牛源胰岛素问世，这种恐怖疾病才得以控制。
胰岛素的问世得益于科研人员对胰岛的多年研究以及“四大金刚”Frederick Banting、Charles Best、John James Rickard Macleod、James Collip 的不懈努力。让我们来回顾下这个传奇药物的问世历程吧！
根据欧洲分子生物学实验室（EMBL）的报告，德国柏林一位名叫Paul Langerhans的年轻医学生在显微镜下研究胰腺的结构时，发现了分散的组织团块，当时这些团块被命名为“胰岛”（islets of Langerhans）。
随着时间的推移以及科学家们不断的深入研究，这个名为“胰岛”的组织团块的神秘面纱被一点点掀开。
1889年，Oscar Minkowski与Joseph Von Mering研究胰腺在消化中的作用时，注意到被切除胰腺的狗患有糖尿病，自此建立了胰腺与糖尿病之间的关系。12年后，即1901年，Eugene Opie证明了胰岛与糖尿病之间的关系。而这为治疗糖尿病提供了新的思路。
在随后的几十年时间中，科学家们不断地尝试分离、提取胰岛细胞的分泌物，但大多都无功而返。直到1916年，一位名叫Nicolae Constatin Paulescue的科学家成功提取了能使糖尿病犬血糖下降的胰腺水提取物。相较于先前无功而返的科学家，Nicolae已经非常接近成功的终点了。但很不幸的是，由于第一次世界大战的爆发，这位科学家不得不中断了这个充满光明前景的研究。
如果战争不曾爆发，他的研究是否会继续进行？胰岛素的问世是否会提前？是否会有更多糖尿病患者的生命得以延续？这些我们可能永远也无法得到肯定的答案。历史的车轮从来不会因谁而驻足。
就这样，时间来到了1920年10月31日，一位在一战中获得陆军十字勋章的退伍军医Frederick Banting挑灯为第二天在西安大略大学的教学备课时，阅读到了一篇来自Moses Barron的题为《胰岛与糖尿病关系》的文章，文中特别提到了“胰腺结石”这一物质。在完成备课后，他依旧沉浸在刚刚阅读到的那篇文章，迟迟无法入睡。
也许是灵光乍现，他突然从床上起来，随手扯过一张便签纸，写下这么一句话：“结扎胰腺动脉管，并保持狗活着，直到其他胰腺组织坏死后只剩下胰岛，尝试分离胰岛内部分泌物，这有可能缓解糖尿病。”
不久之后，Banting踏上了前往多伦多的旅途，开始了胰岛素研究的征程。他拜访了在多伦多大学任生理学教授的John James Rickard Macleod，向他诉说了自己的想法。这位在糖代谢领域深有造诣的教授并未对Banting的想法表现出特别的兴趣，但仍为这位后生提供了2名学生助手以及10条实验犬。但Banting表示自己只需要一位助手就够了。
就这样，2位年轻人选择用最戏剧性的方式——抛硬币来决定谁来参与这场实验。硬币抛上空的那瞬间，2位年轻人命运的轨迹发生了不同程度的偏转：Charles Best参与了具有跨时代意义的研究，而Clark Noble与诺贝尔奖的名誉失之交臂。
Banting的想法是：将实验犬的胰管结扎，几周后，胰腺消化细胞死亡并被免疫系统吸收，而胰岛则会被保留，然后从胰岛中分离提取物，而这种提取物被他们命名为“isletin”。也许是两人都不擅长手术操作，10只实验犬均没能熬过实验的第一周。实验犬的“横死”并未阻挡两人研究的脚步，他们又在市场上重新购买了实验犬。时间一点点地推移，两人不断尝试从胰岛中分离提取物，但最终均以失败而告终。
直到几周后，他们将胰岛提取物注射入进一只胰腺被切除的实验犬体内。时间一分一秒地过去，这只“被命运选中”的实验犬并未像“前任们”一样走向死亡，而是踏上了通往健康的道路。也许是试验的阶段性成功，也许是其他原因，Banting与Best两人给这只幸存的实验犬命名为“Majorie”。
夏天随着实验的进展悄无声息地退场，而远行的Macleod教授回到了实验室，加入了这个研究项目中，并不断优化试验方案等。
由于从犬类中得到的提取物实在有限，加之提取时间较长（6周），三人将目光从犬类转向了牛，并邀请了当时来多伦多游学的精于蛋白提取的年轻生化学家James Collip 加入了这个团队。自此，胰岛素问世的四个关键人物到齐了！
随着实验的不断进展以及数据的积累，这个改变世界的提取物终于在1922年迎来了首位糖尿病儿童患者Thompson。然而试验并未他们想象地那般顺利，人体试验终归与动物实验存在不可预估的差距——Thompson出现了严重的过敏反应。
经过多番讨论，四人认为这可能是由于注射剂中的杂质引起的。经过Collip进一步优化，Thompson接受了第二次注射，而这次注射效果良好。自此，这位糖尿病患者健康地度过了13年的岁月，直至因肺炎去世。
随着试验的成功，胰岛素逐渐走向市场。1920年代，礼来的研究人员与Banting和Best合作，提取并纯化用于糖尿病治疗的胰岛素，并于1923年推出第一款动物胰岛素因苏林，并将其进行大规模生产。而该药的上市标志着糖尿病不再是无药可治的可怕疾病。
同年，Frederick Banting与John James Rickard Macleod获得了诺贝尔生理学或医学奖，并分别与Charles Best以及James Collip分享了自己的奖金与荣誉。
牛源胰岛素的问世并未让科学家们停下探索胰岛素的脚步。1958年，英国化学家Frederick Sanger凭借完整定序了胰岛素的氨基酸序列再次获得诺贝尔化学奖；1969年，前诺贝尔化学奖获得者Dorothy Crowfoot Hodgkin通过X射线衍射确定了胰岛素的空间构型；1977年，Rosalyn Sussman Yalow凭借开发出胰岛素的放射免疫测定诊断技术而获得了诺贝尔生理学或医学奖；1982年，礼来应用重组DNA技术创造出了全球第一个人工基因合成的人胰岛素优泌林……
随着现代医学以及科技的进步，降低血糖的药物也不再局限于胰岛素。越来越多靶点新颖、通路不同的药物问世，服用频率也从一日三次逐步演变为一周一次，而这背后是一代又一代科学家、药物研究者的不懈努力。
敬所有默默付出的科学家以及研究者们，也敬这个充满健康色彩的药时代！
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参考资料
1.https://www.lillychina.com/cn/about-eli-lilly/historical-heritage/index.aspx
2.https://ildiabeticoscettico.wordpress.com/2014/03/05/insulina-la-nostra-preferita/
3.https://baike.baidu.com/item/%E7%8F%AD%E5%BB%B7/4491221?fr=aladdin
4.https://www.meipian.cn/19ibnvwy
5.https://www.sohu.com/a/128055359_464404
6.https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/yuwendoctor_121802573.htm
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