KIT/PDGFRA抑制剂靶向治疗胃肠间质瘤(GIST)的研究进展

KIT/PDGFRA抑制剂靶向治疗胃肠间质瘤(GIST)的研究进展

KIT/PDGFRA抑制剂靶向治疗胃肠间质瘤(GIST)的研究进展

本文转自综合整理,作者精准药物

点击访问原文链接

 

胃肠间质瘤GIST)概述

 

胃肠间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors,GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,在生物学行为上可从良性至恶性,免疫组化检测通常表达CD117和DOG1阳性,大多数病例具有c-kit或血小板源性生长因子受体α(platelet derived growth factor receptor alpha,PDGFRA)基因活化突变,少数病例涉及其他分子改变,包括SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS及PIK3CA等基因突变等。

 

从整个消化道肿瘤的发病情况来看,GIST的发病率仅次于胃癌结直肠癌,占胃肠道恶性肿瘤的1%-3%。

 

GIST的年发病率约为10-15/100万,中国每年发病人数约为2-3万例。美国每年新诊患者超过5000例。GIST在不同地理位置的发病率有所不同,在4.3-6.8/百万到19-22/百万之间。

 

GIST发病的中位年龄在50岁左右。胃部是最常见的原发部位(55%),其次是小肠(30%)和直肠(5%)。极少数情况下,GIST在其他胃肠道部位或胃肠道外的脏器发生。

 

过去,GIST被分为胃肠道肉瘤平滑肌肉瘤平滑肌瘤神经丛肉瘤平滑肌母细胞瘤胃肠自主神经肿瘤(GANTs)或恶性非特异性组织细胞瘤等。

 

KIT/PDGFRA抑制剂靶向治疗胃肠间质瘤(GIST)的研究进展
胃肠间质瘤
 
直到1998年,科学家才终于搞清楚,V-KIT原癌基因突变是大多数GIST的驱动因子。后来,首位晚期GIST患者使用ABL/PDGFR/KIT多激酶抑制剂伊马替尼进行了治疗FDA于2002年2月批准伊马替尼用于晚期GIST患者。
 
KIT/PDGFRA抑制剂靶向治疗胃肠间质瘤(GIST)的研究进展
胃肠间质瘤中KIT和PDGFRA突变
随后研究证实,GIST中最常见的致癌驱动基因为c-KIT和PDGFRA突变,其中c-KIT约占80%,PDGFRA突变约占10%,还有10%的GIST缺少c-KIT或PDGFRA突变,称为野生型GIST。
 
大多数c-KIT突变发生在第11外显子(90%)或第9外显子(8%),较少发生在第13外显子(1%)或第17外显子(1%);PDGFRA突变最常见于第12、14和18外显子中,第18外显子中的D842V突变频率最高(62.6%)。
 
中国学者的研究结果表明,外显子11突变也是国人最常发生的c-KIT突变,占到66.9%,而在PDGFRA基因突变中最常发生于外显子18和12。与西方人群相比,中国患者的的GIST患者的基因突变位点和突变类型并无显著差异。
 
野生型GIST被证明与多种基因突变有关。本文仅描述GIST的KIT和PDGFRA突变。
 
KIT/PDGFRA抑制剂靶向治疗胃肠间质瘤(GIST)的研究进展
GIST的分类及关键分子特征

KIT突变

 

1998年,人们首次报道GISTs中存在激活KIT突变,这是个里程碑式发现。现已证实:约75%的GIST患者中存在KIT激活突变。突变激活可以让GIST细胞非依赖配体的恶性增殖。
 
KIT是一种跨膜的III型酪氨酸激酶受体,其配体为干细胞因子(SCF)。正常状态下,SCF配体结合KIT后,诱导其二聚并激活下游信号通路,如JAK–STAT3、PI3K–AKT–mTORRAS–MAPK等。
 
KIT/PDGFRA抑制剂靶向治疗胃肠间质瘤(GIST)的研究进展
KIT的结构及其突变
 
KIT激活突变发现后2年,伊马替尼被确证为有效的KIT抑制剂。又1年后,伊马替尼被用于治疗1位转移性GIST患者,并取得良好疗效。随后,使用伊马替尼治疗晚期GIST患者的大型队列临床试验取得了显著成功。从此,GIST的临床治疗迎来靶向治疗时代,并成为精准医疗的成功范例。
 
约2/3的GIST患者存在KIT基因11号外显子激活突变。这个位置的突变消除了KIT膜旁结构域(JM)的自抑制功能,从而导致了KIT持续激活。在各种形式的突变中,缺失突变是最常见的类型,其次是点突变。
一般来说,由于外显子11突变引起的KIT构象变化会破坏受体的自抑制结构域,并允许持续的激酶激活。绝大多数(大于80%)外显子突变的GIST位于胃部。密码子557或558的缺失是最常见的突变,这些突变被证明与在欧洲GIST患者的预后较差有关。而日本Yamaguchi等发现KIT基因11号外显子突变与肝转移的发生有关,并与伊马替尼治疗前糟糕的临床预后相关。
 
KIT基因9号外显子突变占GISTs的8-10%,其中95%是细胞外域中502和503位密码子的重复。由此产生的构象变化可以模拟SCF的结合,从而导致二聚和持续性激活。476位密码子突变的报道很少。
 
KIT基因9号外显子突变比11号外显子突变与GIST耐药更相关。KIT基因9号外显子突变更容易发生在小肠或大肠,而胃部GIST只有2%发生这个位置的突变。
 
体外研究表明,KIT基因9号外显子突变降低了伊马替尼的敏感性。临床试验也证明,在不可切除的转移性GIST中,KIT基因9号外显子突变是总生存率和无进展生存率(PFS)的不利标志。然而,这种耐药性可以通过使用更高剂量的伊马替尼(800毫克vs 400毫克)来克服,获得的应答率几乎可与携带试剂盒第11外显子突变的肿瘤患者相媲美。
 
KIT基因13号外显子突变如1945A>G等发生几率非常罕见,大约在1%左右。携带该突变的GIST通常在胃部,表现为梭形细胞形态。该位置突变的功能后果尚不清楚;一些报告表明它们对伊马替尼敏感;也有报道发现伊马替尼和舒尼替尼治疗失败患者中存在13外显子突变。
 
KIT基因17号外显子定位于激活环(Activation loop),该位置的突变能够维持KIT的活性构象,但突变几率较低。其突变大多涉及822位密码子,其中2487T>A替代突变是常见的。虽然该突变对伊马替尼的敏感性较低,但对瑞格非尼(regorafenib)敏感。
 
 

PDGFRA突变

 

PDGFRA是GISTs中第二常见的突变癌基因;其功能与KIT存在重叠,因此PDGFRA和KIT突变在GIST中是相互排斥的。
 
大多数PDGFRA突变的GIST发生在胃部,通常具有上皮样或混合上皮样和梭形细胞组织学,通常伴有粘液样基质改变。
 
虽然下游的激活途径与KIT突变相同,但PDGFRA突变的GIST往往具有较低的复发风险。
 
法国的一项研究显示,KIT和PDGFRA突变分别在71%和15%的GIST患者中被检测到。然而,在转移性GIST中,只有2.1%的患者表现出PDGFRA突变,而KIT突变的患者中只有82.8%出现PDGFRA突变。
 
GIST中的大多数PDGFRA突变发生在18号外显子,其能稳定激酶激活环:
 
  • 约70%的PDGFRA突变为D842V突变,该突变介导伊马替尼原发性耐药。最近开发的PDGFRA抑制剂crenolanib能够克服D842V突变耐药。
  • 第二个最常见的是842到845密码子的缺失,这种突变对伊马替尼敏感。
 
PDGFRA基因12号外显子突变是GIST中第二常见,被认为占GIST的1-2%。外显子12突变通常表现为缺失而非重复,1821T>A是共同位点,导致Val561Asp在蛋白质水平上发生替换。
 
PDGFRA膜旁结构域被认为介导了一种自身抑制功能,而这个抑制结构域的突变导致了过度激活。
 
PDGFRA突变很少发生在第14号外显子,该突变经常发生在密码子659处。
外显子14与外显子12相近;因此,它也可能参与膜旁结构域的自我抑制功能,并表现出相似的表型。
 
 

GIST的靶向治疗

 

50%以上的原发性、局限性和可切除性GIST可单独通过手术治疗。但是大约25%的患者在诊断时就已经发生转移,约40%的患者在初次外科手术后复发。
 
长时间内,GIST的临床治疗效果不佳。常规化疗的有效率<5%,晚期患者的中位生存期约为18个月。直到2000年,多激酶抑制剂伊马替尼用于GIST的治疗,这种状况才得以改善。
 
伊马替尼是20世纪90年代早期开发的一种酪氨酸激酶抑制剂TKI),用于治疗慢性粒细胞白血病CML)。伊马替尼是个多激酶抑制剂,具有ABL、KIT、PDGFRA等激酶抑制活性;因此,是治疗GIST的理想药物。
 
KIT受体通常处于活性构象和非活性构象之间的平衡状态。非活性构象受到由膜旁结构域所赋予的空间位阻的支持,这种位阻阻止了活化环假设激酶活化所需的构象。在这种非活性状态下,伊马替尼与铰链区的氨基酸Cys673、近端激酶结构域中的Glu640以及近端和远端激酶结构域之间的DFG基序中的Asp810和Phe811结合;伊马替尼这种结合能够稳定KIT激酶处于失活构象状态。
 
伊马替尼首次用于临床治疗一名50岁的女性转移性GIST,其疗效显著。大规模的国际临床试验表明,伊马替尼在70-85%的晚期KIT阳性GIST患者中实现了疾病控制,中位无进展生存期为20-24个月。
 
目前,伊马替尼是GIST的一线治疗药物,接受伊马替尼治疗的晚期GIST患者的中位生存期为5年左右,34%的患者存活时间超过9年。
 
最近,伊马替尼也被证明可以降低治愈性手术后复发的风险。
 
 

靶向药物耐药

 

虽然伊马替尼的应用给GIST临床治疗带来突破性进展,但并不是所有GIST患者都有效,而且大多数接受伊马替尼敏感的GIST患者大多会产生耐药性并最终恶性进展。
 
对KIT和PDGFRA抑制剂(如伊马替尼)治疗的耐药性可分为两类:原发性和继发性。
 
原发性耐药:大约10%的GIST患者有原发性耐药。KIT外显子11、KIT外显子9和野生型GISTs对伊马替尼的原发耐药率分别为5%、16%和23%。
 
尽管在没有伊马替尼治疗的情况下,KIT第11外显子突变GISTs的临床预后较差,但该突变在体外对伊马替尼高度敏感,其半数最大抑制浓度(IC50)<100nm;而KIT第9外显子突变和KIT野生型GIST对伊马替尼的敏感性较低(约1000 nM)153。因此,伊马替尼在外显子9突变患者中的剂量不足可能是造成明显耐药性的原因。
 
根据体外数据,GIST中最常见的PDGFRA突变D842V,对伊马替尼具有很强的抗性。这种突变有利于激酶结构域的活性构象,因此不利于伊马替尼的结合。
 
KIT/PDGFRA抑制剂靶向治疗胃肠间质瘤(GIST)的研究进展
 
继发性耐药:
 
在伊马替尼最初受益后,绝大多数患者最终会出现疾病进展或继发性耐药。
 
与主要在外显子9和11编码的KIT激活突变不同,激发突变集中在KIT激酶结构域的两个区域,这是伊马替尼靶向的结构域:
 
  • 一种是ATP结合袋,由外显子13和14编码,其突变直接干扰药物结合;
  • 第二个是激活环,突变可以稳定KIT的活性构象,从而阻碍药物相互作用。
  • 几乎所有的外显子17或18 KIT继发突变也可以作为原发激活突变,从而潜在地增加激酶活性。
 
在GIST中也观察到PDGFRA突变耐药,最常见的是获得性D842V突变(激活环)。
 
更令人警醒的是,不同病变之间,甚至同一病变的不同区域内,存在着相当大的异质性耐药。有报道说
 
  • 在一个单独的病变部位,有多达5个不同的耐药突变;
  • 在同一个病人的多个肿瘤中有多达7个不同的激发耐药突变。
 
这种耐药性的异质性在很大程度上影响了一线伊马替尼治疗后挽救TKI疗法的疗效,因为耐药少数克隆的多样性阻止了任何特定TKI对GIST细胞的系统性根除。
 
尽管KIT的继发突变是获得性对伊马替尼治疗产生耐药性的最常见原因,但还有其他多种因素参与其中,如KIT和PKC表达下调或丢失、IGF1R的过度表达、粘着斑激酶(FAK)、AXL过度表达等。
 
 

新一代靶向药物

 

舒尼替尼(Sunitinib)和瑞戈非尼regorafenib)对伊马替尼耐药的GIST具有活性,在伊马替尼失效后被用作二线和三线治疗药物。不幸的是,由于耐药克隆的异质性等原因,药物有效能够维持的时间比较短。
 
舒尼替尼(Sunitinib)对KIT外显子13和14的改变(例如p.V654A或p.T670I)是有效的,因为它的结合不受突变的阻碍。然而,由KIT外显子17和18编码的受体激活环(A-loop)的继发突变对伊马替尼和舒尼替尼都有耐药性。
 
瑞戈非尼(regorafenib)用于治疗GIST在伊马替尼和舒尼替尼失败后患者。尽管它已经证明对A环中的某些突变具有活性,但由于不能抑制p.D816V突变,因此其临床益处相当有限,并且在一年内会再次发生不良进展。
 
在此之后的10余年来,一直没有新的药物成功成为GIST药物治疗选项。直到,2020年1月10日FDA批准胃肠道间质瘤最新靶向药Avapritinib(BLU-285)!
Avapritinib(BLU-285)是一种口服的、强效选择性的KIT和PDGFRα抑制剂。Avapritinib在KIT和PDGFRA突变的胃肠道间质瘤(GIST)中显示了广泛的抑制作用,包括PDGFRA基因 D842V 突变和其他原发或继发耐药突变;但仍对多个KIT及PDGFRA突变无效。
 
2020年5月16日,再鼎医药合作伙伴Deciphera制药公司宣布,FDA提前3个月批准其广谱KIT和PDGFRα激酶抑制剂Ripretinib(Qinlock,DCC-2618)上市,用于四线治疗晚期胃肠道间质瘤(GIST);Ripretinib适用于先前接受过3种或3种以上激酶抑制剂治疗的成人患者,包括:伊马替尼[imatinib]、舒尼替尼[sunitinib]、瑞戈非尼[regorafenib])等。
 
因此,Ripretinib(DCC2618)的上市进一步解决了GIST的临床耐药问题。
 
KIT/PDGFRA抑制剂靶向治疗胃肠间质瘤(GIST)的研究进展
 
另外,2019年,中国亚盛医药宣布启动了HQP1351治疗GIST的I期临床研究
但所有靶向治疗药物均会最终产生耐药,因此GIST的治疗仍面临持续不断的挑战,我们也需要开发更加安全有效并且克服耐药的药物。
~~ END ~~
 
免责声明
内容仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。版权归作者。衷心感谢!
本文为转载,药时代持中立态度,请理性阅读

版权声明:文中图片取自网络,根据CC0协议使用,版权归拥有者。

任何问题,请与我们联系。衷心感谢

推荐阅读

完全抑制ER是否能为治疗乳腺癌带来新突破?Olema获5400万美元投资推进研究

奔跑吧,RET抑制剂!——罗氏签订7亿美元协议跑步进入,欲大展“蓝图

瞬息万变的新冠疫苗赛道,Moderna刚公布数据就冒风险生产?

穿破阴云——吉利德合作伙伴Glympse再获 4670万美元研发NASH生物传感器

远洋巨轮赛诺菲驶向肿瘤战场,“日不落”领域战火加剧

KIT/PDGFRA抑制剂靶向治疗胃肠间质瘤(GIST)的研究进展

KIT/PDGFRA抑制剂靶向治疗胃肠间质瘤(GIST)的研究进展

KIT/PDGFRA抑制剂靶向治疗胃肠间质瘤(GIST)的研究进展点击这里,欣赏更多有价值的医药资讯

本文转载自综合整理,本文观点不代表药时代立场。

发表评论

登录后才能评论
分享本页
返回顶部