Nature子刊:协和医学院胡卓伟团队发现TRIB3-EGFR相互作用促进肺癌进展,并确定其可作为治疗靶标

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原创:灵犀

肺癌在我国各类癌症的发病率和死亡率中均居于榜首。其中,非小细胞肺癌NSCLC)约占全部肺癌病例的85%。而在中国非小细胞肺癌患者中,表皮生长因子受体EGFR)是最常见的突变类型,EGFR的突变可以增强酪氨酸激酶(TK)活性,导致对抗EGFR抑制剂更加敏感。
目前,包括小分子酪氨酸激酶抑制剂TKI)和靶向EGFR单克隆抗体在内的所有可用EGFR靶向治疗剂都集中于抑制EGFR激酶活性或诱导抗体补体介导的细胞毒性作用。
靶向EGFR单抗主要用于晚期大肠癌和头颈癌,尚未成功用于非小细胞肺癌治疗
目前已经开发了三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂TKI),已经广泛应用于非小细胞肺癌治疗,并且是非小细胞肺癌的一线治疗药物。但是,患者不可避免地获得耐药性突变,并最终恶化。
越来越多的证据表明,野生型EGFR(WT-EGFR)在肺癌的发病机理和进展中至关重要。WT-EGFR表达升高不仅与对第三代EGFR-TKI的获得性耐药有关,而且还参与了突变KRAS活性和KRAS驱动的非小细胞肺癌肿瘤的维持。
因此,迫切需要鉴定具有替代作用机制的针对突变型EGFR或WT-EGFR的靶向治疗剂。
7月21日,中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所胡卓伟团队在 Nature 子刊 Nature Communications 杂志发表了题为:TRIB3-EGFR interaction promotes lung cancer progression and defines a therapeutic target 的研究论文。
该研究发现,高表达的假激酶 TRIB3 与EGFR稳定性和非小细胞肺癌进展呈正相关,表明靶向TRIB3-EGFR相互作用以促进EGFR降解,是治疗EGFR相关非小细胞肺癌中之前并未被认识到的新选择。
Nature子刊:协和医学院胡卓伟团队发现TRIB3-EGFR相互作用促进肺癌进展,并确定其可作为治疗靶标
大量研究表明,EGFR空间分布和稳定性也是其调控肺癌进展的关键因素。即使在突变的EGFR驱动的肺腺癌中,EGFR降解失调也进一步加速了肿瘤的发生和发展EGFR的空间失调可增加质膜受体的利用率,并诱导持续的信号输出。
高尔基体膜蛋白1与EGFR相互作用以促进EGFR再循环至膜,从而导致EGFR激活时间延长和肝细胞癌进展。值得注意的是,受体酪氨酸激酶(RTK)的致癌突变与RTK异常转运之间的串扰已被证明与人类恶性肿瘤有因果关系。这些发现强调,促进EGFR降解是针对EGFR相关癌症的另一种策略
假激酶Tribble 3(TRIB3)可以响应各种压力源,作为压力传感器,通过与信号蛋白和功能蛋白相互作用,参与慢性炎症,代谢和恶性疾病。
该团队之前的研究表明,TRIB3通过与自噬受体p62相互作用而促进了几种癌症的发生和发展,损害了自噬和蛋白酶体的降解功能,这是癌细胞中两个至关重要的蛋白质质量控制系统。TRIB3的耗竭导致癌症中几种肿瘤促进因子(包括EGFR)的表达急剧下降。
癌症基因组图谱(TCGA)数据显示,非小细胞肺癌中TRIB3的基因扩增率为1.14%,基因突变为1.84%。
进一步研究发现,表达升高的假激酶Tribbles3(TRIB3)与EGFR稳定性和非小细胞肺癌进展呈正相关。
TRIB3与EGFR相互作用并募集PKCα,以在EGFR近膜区域诱导Thr654磷酸化和WWP1诱导的Lys689泛素化,从而增强EGFR的循环利用,稳定性,下游活性和非小细胞肺癌干性。
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使用装订肽干扰TRIB3-EGFR相互作用,会通过加速EGFR降解而减弱非小细胞肺癌进展,并使非小细胞肺癌细胞对化疗药物敏感。
总的来说,这些研究表明,TRIB3、EGFR和PKCα的协同表达和相互作用建立了TRIB3-PKCα-WWP1调控轴,通过增强EGFR再循环,稳定性和信号转导来促进非小细胞肺癌的发展。
此外,这项工作表明,靶向TRIB3-EGFR相互作用以促进EGFR降解,是治疗EGFR相关非小细胞肺癌中之前并未被认识到的新选择。

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-020-17385-0

 

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