Nature子刊：协和医学院胡卓伟团队发现TRIB3-EGFR相互作用促进肺癌进展，并确定其可作为治疗靶标

• 授权转载推荐, 药资讯

Nature子刊：协和医学院胡卓伟团队发现TRIB3-EGFR相互作用促进肺癌进展，并确定其可作为治疗靶标

Nature子刊：协和医学院胡卓伟团队发现TRIB3-EGFR相互作用促进肺癌进展，并确定其可作为治疗靶标

⬆️ 欢迎参加2020中国NASH大会！

本文授权转载自药研网，点击访问原文链接
原创：灵犀

肺癌在我国各类癌症的发病率和死亡率中均居于榜首。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌病例的85%。而在中国非小细胞肺癌患者中，表皮生长因子受体（EGFR）是最常见的突变类型，EGFR的突变可以增强酪氨酸激酶（TK）活性，导致对抗EGFR抑制剂更加敏感。
目前，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和靶向EGFR单克隆抗体在内的所有可用EGFR靶向治疗剂都集中于抑制EGFR激酶活性或诱导抗体及补体介导的细胞毒性作用。
而靶向EGFR单抗主要用于晚期大肠癌和头颈癌，尚未成功用于非小细胞肺癌的治疗。
目前已经开发了三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已经广泛应用于非小细胞肺癌治疗，并且是非小细胞肺癌的一线治疗药物。但是，患者不可避免地获得耐药性突变，并最终恶化。
越来越多的证据表明，野生型EGFR（WT-EGFR）在肺癌的发病机理和进展中至关重要。WT-EGFR表达升高不仅与对第三代EGFR-TKI的获得性耐药有关，而且还参与了突变KRAS活性和KRAS驱动的非小细胞肺癌肿瘤的维持。
因此，迫切需要鉴定具有替代作用机制的针对突变型EGFR或WT-EGFR的靶向治疗剂。
7月21日，中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所胡卓伟团队在 Nature 子刊 Nature Communications 杂志发表了题为：TRIB3-EGFR interaction promotes lung cancer progression and defines a therapeutic target 的研究论文。
该研究发现，高表达的假激酶 TRIB3 与EGFR稳定性和非小细胞肺癌进展呈正相关，表明靶向TRIB3-EGFR相互作用以促进EGFR降解，是治疗EGFR相关非小细胞肺癌中之前并未被认识到的新选择。
Nature子刊：协和医学院胡卓伟团队发现TRIB3-EGFR相互作用促进肺癌进展，并确定其可作为治疗靶标
大量研究表明，EGFR空间分布和稳定性也是其调控肺癌进展的关键因素。即使在突变的EGFR驱动的肺腺癌中，EGFR降解失调也进一步加速了肿瘤的发生和发展。EGFR的空间失调可增加质膜受体的利用率，并诱导持续的信号输出。
高尔基体膜蛋白1与EGFR相互作用以促进EGFR再循环至膜，从而导致EGFR激活时间延长和肝细胞癌进展。值得注意的是，受体酪氨酸激酶（RTK）的致癌突变与RTK异常转运之间的串扰已被证明与人类恶性肿瘤有因果关系。这些发现强调，促进EGFR降解是针对EGFR相关癌症的另一种策略。
假激酶Tribble 3（TRIB3）可以响应各种压力源，作为压力传感器，通过与信号蛋白和功能蛋白相互作用，参与慢性炎症，代谢和恶性疾病。
该团队之前的研究表明，TRIB3通过与自噬受体p62相互作用而促进了几种癌症的发生和发展，损害了自噬和蛋白酶体的降解功能，这是癌细胞中两个至关重要的蛋白质质量控制系统。TRIB3的耗竭导致癌症中几种肿瘤促进因子（包括EGFR）的表达急剧下降。
癌症基因组图谱（TCGA）数据显示，非小细胞肺癌中TRIB3的基因扩增率为1.14％，基因突变为1.84％。
进一步研究发现，表达升高的假激酶Tribbles3（TRIB3）与EGFR稳定性和非小细胞肺癌进展呈正相关。
TRIB3与EGFR相互作用并募集PKCα，以在EGFR近膜区域诱导Thr654磷酸化和WWP1诱导的Lys689泛素化，从而增强EGFR的循环利用，稳定性，下游活性和非小细胞肺癌干性。
Nature子刊：协和医学院胡卓伟团队发现TRIB3-EGFR相互作用促进肺癌进展，并确定其可作为治疗靶标
使用装订肽干扰TRIB3-EGFR相互作用，会通过加速EGFR降解而减弱非小细胞肺癌进展，并使非小细胞肺癌细胞对化疗药物敏感。
总的来说，这些研究表明，TRIB3、EGFR和PKCα的协同表达和相互作用建立了TRIB3-PKCα-WWP1调控轴，通过增强EGFR再循环，稳定性和信号转导来促进非小细胞肺癌的发展。
此外，这项工作表明，靶向TRIB3-EGFR相互作用以促进EGFR降解，是治疗EGFR相关非小细胞肺癌中之前并未被认识到的新选择。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-17385-0

 

~~ END ~~
 
免责声明
内容仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。版权归作者。衷心感谢！
时间、水平有限，错误偏颇难免。欢迎朋友们指正！

版权声明：文中图片取自网络，根据CC0协议使用，版权归拥有者。

任何问题，请与我们联系。衷心感谢！

推荐阅读

奔跑吧，RET抑制剂！——罗氏签订7亿美元协议跑步进入，欲大展“蓝图”

瞬息万变的新冠疫苗赛道，Moderna刚公布数据就冒风险生产？

CRISPR先驱Jennifer Doudna发现超小型CRISPR酶—CasΦ(Cas12j)，这是否将引领另一场技术革新？

穿破阴云——吉利德合作伙伴Glympse再获 4670万美元研发NASH生物传感器

远洋巨轮赛诺菲驶向肿瘤战场，“日不落”领域战火加剧

SPK-8011能否在血友病A基因疗法赛道上杀出重围？

Nature子刊：协和医学院胡卓伟团队发现TRIB3-EGFR相互作用促进肺癌进展，并确定其可作为治疗靶标

Nature子刊：协和医学院胡卓伟团队发现TRIB3-EGFR相互作用促进肺癌进展，并确定其可作为治疗靶标

本文转载自药研网，本文观点不代表药时代立场。

赞 (0)
打赏 为好文打赏 支持药时代 共创新未来！ 为好文打赏 支持药时代 共创新未来！
0
上一篇 2020年7月24日 07:00
下一篇 2020年7月27日 07:00

相关推荐

公众号
公众号
分享本页
返回顶部
电话
邮箱
公众号
药时代知识宝库
“如何讲好新药的故事 | 创新药公关策略探讨沙龙”在上海张江顺利举办，圆满成功！点击这里欣赏现场图片！