200亿市场厮杀!全球仅3款获批,钾离子竞争性酸阻滞剂,风口or风险?

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据统计,2019年,我国样本医院消化系统用药209.1亿,同比增长11.66%,相比上年提升9.49%。

作为阻断钾离子与质子泵结合,从而对胃酸分泌产生强大而持久的抑制效果的有力工具——钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB),成为消化道酸相关性疾病新药研发的重要方向之一。

消化系统用药200亿市场厮杀,全球仅3款获批,钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB),是下一个风口,还是风险般的存在?

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市场竞争情况
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去年,我国样本医院消化系统用药金额209.1亿。从主要治疗小类来看,贡献最大的是质子泵抑制剂,2019年样本医院购药金额75.6亿元,占36.16%;其次为肝病用药,购药金额43.95亿元,占比21.02%;其三是止吐药,购药金额25.12亿元,占比12.01%。

对于主要参与厂商来说,TOP10企业占比 37.62%,行业集中度一般,阿斯利康、正大天晴、奥赛康市场份额排名靠前,分别为 6.65%、6.58%和5.24%。

01
质子泵抑制剂

质子泵抑制剂是继H2受体阻断药后的一类重要的抑制胃酸分泌药,是目前治疗酸相关性疾病的首选药物。

第一代质子泵抑制剂泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑市场份额持续下滑。2019年样本医院市场份额分别为21.97%(同比2.55%↓)、21.48%(0.07%↓)、19.83%(2.7%↓)。参与厂商主要有阿斯利康、奥赛康、罗欣药业、丽珠集团、华东医药等。

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图1 2019年市场销售规模比重分析

02
钾离子竞争性酸阻滞剂

目前,全球仅有3款P-CAB药物获批上市,分别为:瑞伐拉赞(韩国上市)、伏诺拉生/沃诺拉赞(日本和中国上市),及特戈拉赞(韩国上市)。3款药物2019年销售额超过7亿美元。

其中销售最大的一款为日本武田的伏诺拉生(2015年日本获批上市),2019年销售额为6.9亿美元,同比增长25%。CJ Healthcare的特戈拉赞于2018年在韩国获批上市,临床研究显示,其疗效不劣于艾司奥美拉唑,且耐受性更好,因此销售正处于快速放量中。而柳韩开发的瑞伐拉赞由于疗效不及常规PPI,目前销售不佳。

03
国内获批情况

2015年2月,武田富马酸伏诺拉生片(又称沃诺拉赞)在日本上市,用于治疗酸相关疾病,包括反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、在使用低剂量阿司匹林或非甾体类抗炎药治疗期间预防胃溃疡或十二指肠溃疡的复发和幽门螺杆菌的根除。

2018年3月,国家药品监督管理局药品审评中心正式受理了武田富马酸伏诺拉生片在国内的首次上市申请。

2019年12月18日,富马酸伏诺拉生片获得国家药品监督管理局(NMPA)正式批准,用于治疗反流性食管炎(RE),商品名为沃克,是首款获批进入中国市场的钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)。至今,沃克国内获批不足半年,其间,接连两次提交新适应症上市申请,一系列举动足以可见其对中国市场的重视。

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图2 武田富马酸伏诺拉生片中国申报情况

数据来源:药智数据

目前,国内基于钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)的在研药物开发大致可以分为两类:一类是基于伏诺拉生仿制药的开发,另一类是基于同类新药的开发。

据数据显示,伏诺拉生片剂国内共有25家药企仿制药在研,其中有5家处在临床试验中,正大天晴、山东新时代药业、鲁南新时代已经完成了各自仿制药与富马酸伏诺拉生片人体生物等效性试验;杭州华东医药、山东富创医药的等效性试验正在进行中;而恒瑞、豪森、石药中奇等18家公司已经获批临床,暂未开始临床试验。

在新药的开发方面,罗欣药业于2015年与CJ Health Care达成了合作协议,获得了P-CAB在研新药LXI-15028中国开发、生产及商业化权益;除了罗欣药业之外,太瑞生诺与瑞士Cinclus pharma AG共同研制的X842及柯菲平医药的新药盐酸柯诺拉赞片目前均处于Ⅱ期临床。

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P-CAB靶点竞争力
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对于钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)靶点的竞争力来说,有四点:

1、P-CAB靶点机制明确,临床成药确定性:钾离子竞争性酸阻滞剂2018年被中国NMPA获批上市。

2、P-CAB靶点新药市场空间巨大:目前,质子泵抑制剂在消化系统市场贡献最大,占36.16%,如果P-CAB靶点能够“蚕食”质子泵抑制剂的市场份额,销售空间可观。

3、良好的开发机遇和时机:目前已上市产品1个,在研P-CAB新药竞争对手不多,而且扩充适应症和联合用药方案正处于“同一起跑线”。

4、P-CAB产品技术优势:与PPI相比,它的半衰期更长,且利用不同的作用机制来调节和控制胃酸的释放。

这种新颖的方法提供了一种减轻症状并促进毛状粘膜内壁愈合的好方法。P-CAB有可能成为一种用于治疗严重食管炎(C级和D级),以及对PPI治疗响应不佳患者的重磅疗法。

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P-CAB的优势
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相比于目前糜烂性食管炎治疗的金标准--质子泵抑制剂(PPI),P-CAB有以下优势:

1、P-CAB在酸环境中稳定,无须制成肠溶制剂,同时本身为活性药物,不需要转化激活,而且P-CAB的pKa值为9.3(约为PPI药物的2倍多),在酸性环境下可以迅速聚集在壁细胞分泌小管中,浓度为血浆中的1亿倍。

这些药理学优势保证了P-CAB可以首剂全效,强效持久抑酸,且服用不受进餐影响,给患者带来了全新的治疗体验。所以服用不受餐食影响,增加用药依从性;

2、半衰期比较长,一般可达到8个小时以上,一般一天服药一次即可;而研究结果证实,大多数PPI药物BID难以达到24h胃内PH4 HTR(pH>4持续时间所占的比例)≥75%,无法满足黏膜愈合的治疗需求;

3、从已上市的富马酸沃诺拉赞临床试验效果看,抑酸强度强,效果显著;

4、不受CYP2C19酶的影响,用药时不需考虑病人CYP2C19酶基因多态性的问题。在PPI使用时,不同个体间由于基因型和酶活性的差异,对PPI的代谢呈现出多种的基因多态性,主要分为强代谢型和弱代谢型。

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潜在开发风险
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与传统的PPI药物相比,P-CAB靶点目前处于机理的探索期和研发前端,具有一定的不确定性。

1、从P-CAB已上市药物的临床效果来看,P-CAB和PPIs的结果通常是非劣效性的,在治疗非糜烂性食管炎或洛杉矶分级A/B级食管炎时,PPIs与P-CAB的治疗结果相似

例如,兰索拉唑30mg(27mg OE)与沃诺拉赞(5、10、20或40mg每日一次)的剂量范围研究报告显示,二者治疗洛杉矶分级A/B级食管炎患者的结果相似(非劣效)。然而,在更严重的糜烂性疾病(洛杉矶分级C或D级)需要更高水平的酸抑制,这时候优势将转向P-CAB。

2、仿制药竞争激烈:在P-CAB靶点的赛道上,除了全球已上市的3款P-CAB药物,武田的伏诺拉生片已在国内申报上市,不断拓宽适应症,国内申报新药的还有罗欣药业,目前已经在III期;此外还有25家仿制药在研。

3、研发费用投入巨大,临床研究难度和风险客观存在,且技术转让费及临床费用高,III期临床研究国内多中心费用预计在1.5-2亿元之间。

P-CAB可被视为一种便捷有效、具有潜在优势的酸抑制剂,靶点具备开发成重磅产品的潜力。

但P-CAB药物是否合适且安全,甚至终身使用,仍有待确定,目前没有临床IV期上市后再评价的安全性数据。

注:本文数据,由作者整理自中金企信国际咨询《2020-2026年中国消化系统疾病用药市场研究及投资建议预测报告》、各大数据库等。

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