原文始发于微信公众号（药时代）：缬沙坦风波跟踪报道 | FDA局长和CDER主任的最新声明

Scott Gottlieb局长、Janet Woodcock主任（图片来源：网络）

药时代编者按：

缬沙坦风波席卷了中国、美国、全球。其中的经验、教训值得制药企业认真研究、吸取。2019年1月25日，美国FDA局长Scott Gottlieb医学博士和药物评估研究中心（CDER）主任Janet Woodcock女士发表声明，公布了FDA方面的最新进展，包括FDA对缬沙坦和ARB类杂质进行的调查，以及FDA解决相关安全问题的举措。

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（图片来源：官网截屏）

去年夏天，FDA得知并报道了一些血管紧张素II受体阻滞剂（angiotensin II receptor blocker ，ARB）仿制药产品含有不符合FDA安全标准的亚硝胺杂质，这些药品是一类用于治疗高血压和心力衰竭的药物，包括缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦，等。亚硝胺杂质，包括N-亚硝基二甲胺（NDMA）和N-亚硝基二乙胺（NDEA），可能是人类致癌物质。这两种物质是已知的环境污染物，存在于水和食物中，包括肉类、乳制品和蔬菜。但它们在药品中的存在是不可接受的。

当我们了解到这些杂质的存在时，我们深感忧虑，立即开展了一项重大行动，以调查确定某些ARB药物中存在这些杂质的根本原因，并与众多家公司合作，努力解决杂质对患者造成的风险。

我们对NDMA的分析发现，患者基于潜在的最大暴露量而面临的风险似乎很小。当然，这并没有减小我们的担忧和我们决定在第一时间发现这些杂质是如何产生的决心。我们致力于采取措施以防止将来在制造过程中再次产生这些杂质。确保成品药品或其成分（包括药物活性成分，即API）中不存在这些杂质是我们的最终目标。

公众对这个缬沙坦事件仍然有非常大的兴趣。今天，我们希望提供有关正在进行的调查的最新信息，并概述我们确定的亚硝胺杂质产生的根本原因和防止将来类似事件再次发生的举措。感谢来自FDA各部门的化学家、毒理学家、医生、药剂师、通讯专家、研究人员和分析实验室工作人员组成的多学科团队，他们与全球监管机构密切合作，付出了不懈的努力。

虽然我们仍在调查杂质的根本原因，我们推进中的调研的结果表明，当药物API的制造过程中存在特定的化学品和反应条件时，相关杂质可能会生成；溶剂等材料的再利用也可能导致这些杂质的产生。

这个问题在2018年夏天浮出水面，当时FDA被通告，浙江华海药业股份有限公司（Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd.，ZHP）位于中国浙江省台州市临海的工厂生产的API含有NDMA。这些API被用于制造一些含有缬沙坦的仿制药。这引起了对潜在的安全问题的担忧。

从那时起，FDA和其它ARB药物的更多家制造商已经发现了更多的NDMA杂质和NDEA杂质。我们已经就华海药业的这家工厂发布了进口警报，以阻止其生产的API和所有使用这些API制成的药品合法进入美国。我们还发出了一封警告信，其中列出了一些制造违规行为，包括杂质控制、变更控制和从一条生产线到另一条的交叉污染。常规的现行良好生产规范（CGMP）检查不太可能发现导致这些杂质的细微问题。尽管如此，我们的检查确实揭示了可能导致质量问题的系统性监督问题。

我们还与所有ARB药物的制造商合作，召回任何对患者构成风险的产品。由于API在供应链中的被利用方式，一个受污染的API可能会影响多个药物产品。作为这一持续调查过程的一部分，上周，我们提醒患者和医疗保健专业人员注意一批厄贝沙坦和七批厄贝沙坦和氢氯噻嗪（HCTZ）组合片被自愿召回，这些药品由Solston Healthcare LLC（Prinston Pharmaceutical Inc.的子公司）分销。此次召回是由于华海药业生产的厄贝沙坦API中不可接受的NDEA含量。我们将继续通过我们的网站更新所有被召回的产品。虽然我们一经意识到这一点就采取了积极的行动来解决这个问题，但我们还必须回答一个关键问题，为什么这些杂质没有更早被发现？我们还被问到，如果我们在前几年的监督检查中做法有所不同，FDA是否可以防止这种情况发生。

我们希望列出我们为减轻这些风险而采取的许多措施。

我们聘请有机化学专家来检查可能产生这些杂质的环境，这些杂质是作为制造过程的副产物或由于该过程的变更而被引入的。我们还与国际监管机构合作，制定降低此类被称为“遗传毒性”杂质的化学杂质的风险的标准。这些化学品，包括NDMA和NDEA，是全球监管机构特别关注的问题，因为与药物中的大多数杂质不同，它们有可能在极低水平下造成伤害。这就是为什么我们制定了强有力的政策和程序来防范这些风险。

2018年3月，FDA向制造商发布了一份指南，其中规定了制造商如何进行遗传毒性杂质的风险评估。这是监管机构和业界同意的国际统一指南。FDA审评药物申请及现场核查时都审评杂质测试信息。制造商必须在药品制造过程中测试已知杂质。

我们审评制造过程中可能发生的潜在杂质的信息，包括申请者提交的更改制造工艺的请求，这可能会产生新的风险。具体而言，我们的化学家会审查申请资料和参考信息，以寻找可能引入风险的步骤和变更。要对任何遗传毒性杂质进行风险评估，必须认识到它可能发生在产品的制造过程中。该指南列出了这些风险可能发生的条件以及制造商应该采取的测试这些潜在杂质的步骤。现在我们已经发现了ARB所涉及的制造步骤中亚硝胺杂质的风险，我们将把这些发现纳入正在进行的政策更新之中。

除了政策方面的工作之外，FDA还在全球范围内检查制造设施。通常在CGMP检查期间，我们会审查制造商必须保存的有关杂质测试的记录。但是，此记录审查的影响程度取决于制造商开展能够检测杂质的适当测试。基于对制造过程可能产生的杂质的评估来选择测试。换句话说，通常需要首先认识到制造过程生成一种杂质的风险，进而明确需要测试该杂质。

我们对华海药业工艺的调查发现，制造过程的变化可能导致这种杂质，包括FDA在内的全球监管机构在一段时间内未检测到该杂质。在我们进行此分析之前，监管机构和制药行业都没有完全理解NDMA或NDEA是如何在这个特定的制造过程中形成的。这对我们来说很麻烦，我们知道它给公众带来了麻烦。这种担忧是恰当的。我们还需采取措施防止类似情况发生。我们正在努力了解这些杂质是如何产生的，尽全力减轻患者的风险，并研究需要采取哪些措施来防止这种情况再次发生。

我们面临的一个挑战是NDMA的特性使其难以在标准实验室测试中被检测到，这些是在监管检查期间审查的测试结果。在圣路易斯，FDA拥有世界上任何监管机构可能拥有的最先进的制药实验室之一。一旦我们意识到某些ARB药物中存在亚硝胺杂质，我们就开始收集所有在美国销售的ARB API和药品的样品，专门测试NDMA。更多的测试在其它缬沙坦产品和来自不同制造商的其它ARB产品中发现了NDEA，另一种可能的人类致癌物质。

在此期间，我们的科学家开发并改进了新颖而精密的测试方法，专门用于检测和量化所有ARB药品中的NDMA和NDEA。我们在我们的网站上分享了这些测试，以帮助制造商和其它监管机构评估这些产品。为了确定ARB药物是否含有这些杂质，FDA科学家开发了三种测试方法，包括（GC / MS）顶空方法、组合顶空方法和组合直接进样方法。这些测试方法可用于评估API和成品药物。

含有超过一定限度的NDMA或NDEA的药物（参见12/19/2018更新）会给患者带来不可接受的风险，含有超过这些水平的杂质的ARB药品正在被召回。我们还公布了受召回影响的缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦产品清单。随着新信息的获得，我们将持续更新这些列表。我们将继续与制造商合作，确保所有受影响的产品迅速从市场上移除。我们还与API制造商合作，以确保他们修正制造工艺并停止分发受影响的API。

我们知道患者依赖这些药物。我们整个工作的一部分就是尽可能减轻和防止药品短缺。目前，缬沙坦产品短缺，我们知道其它类型的产品可能很快就会出现短缺。这就是为什么FDA还评估了NDMA和NDEA的安全性数据，以确定ARB类药物中这些杂质的临时可接受摄入量。消费者应限制他们对NDMA和NDEA的接触，这些杂质存在于其它消费者摄入的产品中，例如一些木炭烤制食品。因此，我们的目标是平衡患者在短时间内摄入低水平杂质（低于临时可接受水平）的风险与某些ARB药品短缺的风险，后者可能会影响患者获得他们需要的药物。我们提醒服用这些药物或任何被召回的ARB的患者继续服用他们目前的药物，直到他们的药剂师提供替代药物或他们的医生建议替代的药物。同样重要的是要知道并非所有ARB都含有NDMA或NDEA，因此药剂师可能能够提供不受召回影响的药物，或者医生可能会开出治疗相同病症的不同药物。

总体而言，个体患者面临的风险仍然非常小，尽管这并没有减少这一事件的重要性或我们的担忧。FDA的科学家们估计，如果8,000人连续四年按照最高每日剂量（320毫克）服用含有NDMA的缬沙坦（我们认为受影响的产品四年前进入美国市场），可能会在平均癌症发病率之外，有新的一例癌症患者。服用NDMA污染的ARB药品的绝大多数患者接触到的杂质含量比这种最坏情况低很多。由于并非所有ARB都受到影响，因此四年里服用ARB的患者很可能不会总是服用受影响的药品。我们还在努力，同样量化NDEA的风险，计划尽快汇报我们的研究结果。

现在已经确定了这些风险，我们将所获得的知识用于评估类似制造过程，我们现在知道这些风险可能会在这些过程中出现。作为该努力的一部分，FDA已经确定了可能导致NDMA和NDEA形成和存在的制造过程中的特定因素。通过我们的调查，我们正在努力确保其它生产条件不会导致成品药中的NDMA、NDEA或相关杂质。在审查药物上市申请、评估制造工艺变更和进行现场检查时，我们将充分利用我们了解的有关这些杂质的信息。现在意识到某些条件会导致亚硝胺的形成，使用相关工艺的制造商被期望测试这些杂质，以确保活性成分和成品不含可检测水平的亚硝胺杂质，从而确保药物产品对患者来说是安全的。

虽然大多数患者对这些杂质的总暴露量很小，我们深感忧虑的是患者一开始暴露于亚硝胺杂质，并且在一段时间内这种杂质的存在未被发现。在制造过程中产生遗传毒性杂质的可能性是一个备受关注的领域。我们将继续改进我们的科学和标准，以发现和预防这些风险。

我们还将继续在FDA官网上通告最新信息。患者和保健提供者也可以发送电子邮件至druginfo@fda.hhs.gov或致电855-543-3784。我们也鼓励向MedWatch项目提交与潜在副作用有关的任何信息。

参考资料：

Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., and Janet Woodcock, M.D., director of the Center for Drug Evaluation and Research on the FDA’s ongoing investigation into valsartan and ARB class impurities and the agency’s steps to address the root causes of the safety issues

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